{"id":1066,"date":"2022-02-16T16:25:09","date_gmt":"2022-02-16T15:25:09","guid":{"rendered":"https:\/\/inmunoensayos.blogs.upv.es\/?p=1066"},"modified":"2022-02-16T16:25:11","modified_gmt":"2022-02-16T15:25:11","slug":"nuevas-implicaciones-de-los-eritrocitos-en-la-respuesta-inmunitaria-y-su-influencia-en-la-patogenesis-de-la-covid-19","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/inmunoensayos.blogs.upv.es\/?p=1066","title":{"rendered":"Nuevas implicaciones de los eritrocitos en la respuesta inmunitaria y su influencia en la patog\u00e9nesis de la covid-19"},"content":{"rendered":"\n
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Introducci\u00f3n<\/strong><\/p>\n\n\n\n

Cl\u00e1sicamente, los eritrocitos al ser c\u00e9lulas carentes de org\u00e1nulos y de informaci\u00f3n gen\u00e9tica, se han considerado como meras bolsas lip\u00eddicas conteniendo hemoglobina e implicadas solamente en el transporte de gases por la sangre. Pero, para los inmun\u00f3logos son mucho m\u00e1s que c\u00e9lulas imprescindibles para la respiraci\u00f3n, pues existe un gran v\u00ednculo entre los componentes del sistema inmunitario y los gl\u00f3bulos rojos de la sangre. Y que viene de lejos, pues es bien sabido que los eritrocitos, junto con neutr\u00f3filos, monocitos, ciertos linfocitos, los podocitos del glom\u00e9rulo renal y los nervios perif\u00e9ricos, expresan el receptor 1 del complemento (CR1, CD35). Este receptor, adem\u00e1s de actuar como inhibidor del complemento y proteger nuestras propias c\u00e9lulas, es el fundamento de la adherencia inmunol\u00f3gica y la base para la eliminaci\u00f3n de pat\u00f3genos inmovilizados formando inmunocomplejos en su tr\u00e1nsito por el bazo y el h\u00edgado. As\u00ed, este CR1 es eliminado junto con el inmunocomplejo opsonizado, sin da\u00f1ar al eritrocito. De hecho, dada la importancia del proceso, sobreexpresiones, polimorfismos u otras alteraciones de CR1 est\u00e1n claramente implicadas en la severidad del lupus eritematoso sist\u00e9mico. Adem\u00e1s, como dato curioso, este CR1 es el responsable de las famosas rosetas de hemat\u00edes y que han sido tan importantes para el laboratorio de inmunolog\u00eda y que in vivo sirven para acelerar la destrucci\u00f3n de pat\u00f3genos por los macr\u00f3fagos. Tambi\u00e9n ese CR1 es la puerta de entrada del Plasmodium falciparum al eritrocito y adem\u00e1s, contribuye a la patog\u00e9nesis cerebral de la malaria.
El segundo v\u00ednculo entre sistema inmunitario y los eritrocitos es por el reciclado de los valiosos componentes citos\u00f3licos de los mismos, a saber, el hierro y el grupo hemo. En \u00e9l participan los macr\u00f3fagos de la trama ret\u00edculoendotelial, principalmente los del bazo e h\u00edgado. El m\u00e1cr\u00f3fago fagocita a los hemat\u00edes defectuosos, da\u00f1ados o sencillamente senescentes (la vida media son de 120 d\u00edas) y facilita que la transferrina lleve al hierro a la m\u00e9dula \u00f3sea para hacer viable la eritropoyesis. As\u00ed mismo, el metabolismo intracelular de la hemoglobina en el macr\u00f3fago produce valiosos amino\u00e1cidos pero tambi\u00e9n, al despojarse el grupo hemo del hierro, una enzima con actividad oxigenasa lo convierte en biliverdina y posteriormente una reductasa la transforma en bilirrubina, que unida a la alb\u00famina llegar\u00e1 al h\u00edgado para formar parte de las sales biliares y sus funciones asociadas.<\/p>\n\n\n\n

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Pero, este dogma de la fisiolog\u00eda de considerar a los hemat\u00edes como carentes de actividad por si mismos est\u00e1 cambiando pues cada vez se les est\u00e1n atribuyendo nuevas funciones y, como no pod\u00eda se de otra forma, se les est\u00e1n atribuyendo otros roles muy importantes en la modulaci\u00f3n de la respuesta inmunitaria. Y mucho de este cambio viene de la mano, como no, de la infecci\u00f3n por coronavirus. Para que nos hagamos una idea de lo importante que puede ser para el organismo, tengamos en cuenta que los eritrocitos son el tipo de c\u00e9lula m\u00e1s abundante en el cuerpo humano, con un n\u00famero de entre 20 y 30 billones y que representa casi el 70 u 80% del recuento total de c\u00e9lulas en el adulto medio.<\/p>\n\n\n\n


Una pincelada evolutiva<\/strong>
Para empezar, desde una perspectiva evolutiva la participaci\u00f3n de los eritrocitos humanos en la inmunidad innata no deber\u00eda sorprender, ya que los eritrocitos nucleados de aves, anfibios y peces participan activamente en la respuesta inmunitaria a trav\u00e9s de la producci\u00f3n de citocinas, regulaci\u00f3n positiva de los genes de respuesta viral y secuestro de pat\u00f3genos a trav\u00e9s de la uni\u00f3n a su superficie o incluso la fagocitosis. Pero es importante destacar que los mam\u00edferos son los \u00fanicos vertebrados cuyos eritrocitos est\u00e1n enucleados en su estado maduro. La extrusi\u00f3n del n\u00facleo y otros org\u00e1nulos se produce a trav\u00e9s de una serie de etapas complejas, que incluyen la condensaci\u00f3n de cromatina y la mitofagia. Se cree que la p\u00e9rdida del n\u00facleo eritroide ha facilitado la adaptaci\u00f3n de los mam\u00edferos a una tierra con menores presiones parciales de ox\u00edgeno, ya que permiti\u00f3 que los eritrocitos se especializaran a\u00fan m\u00e1s para un intercambio de gases eficiente, pues las demandas metab\u00f3licas de la endotermia son alt\u00edsimas. Veamos las consecuencias: la deleci\u00f3n de n\u00facleos y org\u00e1nulos en eritrocitos maduros puede haber permitido un aumento de la relaci\u00f3n \u00e1rea de membrana y volumen celular, lo que facilita una mayor eficiencia de intercambio de gases; permiti\u00f3 portar una mayor cantidad de hemoglobina dentro de la celular; proporcion\u00f3 una mayor flexibilidad al eritrocito y una capacidad mejorada para atravesar peque\u00f1os capilares.<\/p>\n\n\n\n

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De acuerdo con esta idea, los eritrocitos son comparativamente m\u00e1s grandes en organismos ectot\u00e9rmicos como peces y reptiles. Debido a que la endotermia surgi\u00f3 por separado en los linajes de aves y mam\u00edferos, tal vez sea de esperar que la acompa\u00f1en conjuntos alternativos de adaptaciones fisiol\u00f3gicas. Eso si, esta simplificaci\u00f3n estructural hace que las vidas medias de los eritrocitos con n\u00facleo sean entre 4 y 12 veces superiores.<\/p>\n\n\n\n


El eritrocito de mam\u00edfero y la inflamaci\u00f3n<\/strong>
A pesar de la eliminaci\u00f3n de org\u00e1nulos durante la eritropoyesis y la posterior incapacidad para realizar la transcripci\u00f3n y traducci\u00f3n, los eritrocitos de mam\u00edferos conservan la capacidad de interactuar con mol\u00e9culas inflamatorias end\u00f3genas y ex\u00f3genas en la sangre. Las investigaciones de la \u00faltima d\u00e9cada demuestran que, al igual que sus contrapartidas evolutivas, estas c\u00e9lulas conservan la capacidad de unirse e interactuar con quimiocinas, \u00e1cidos nucleicos y pat\u00f3genos, regulando y modulando as\u00ed las respuestas inmunitarias. Los componentes internos de los eritrocitos, como la hemoglobina y el hemo, tambi\u00e9n son facetas formidables de la inmunidad innata, capaces de generar especies reactivas de ox\u00edgeno (ROS) antimicrobianas para defenderse de los microbios hemol\u00edticos invasores y promover respuestas patol\u00f3gicas inflamatorias y autoinmunes.
La implicaci\u00f3n de la formaci\u00f3n de rosetas de los eritrocitos de aves contrasta fuertemente con el de los eritrocitos humanos y, como ejemplo, la infecci\u00f3n por Plasmodium falciparum. La formaci\u00f3n de rosetas en este contexto se caracteriza no como un mecanismo de defensa del hu\u00e9sped humano, sino m\u00e1s bien como un mecanismo de virulencia del par\u00e1sito de la malaria.
Finalmente, la participaci\u00f3n de los eritrocitos en las interacciones hu\u00e9sped-pat\u00f3geno puede hacerlos de importancia crucial en el contexto de sepsis y choque s\u00e9ptico, un estado de respuesta del hu\u00e9sped desregulada a la infecci\u00f3n donde el cuerpo est\u00e1 abrumado por endotoxinas y otros mediadores inflamatorios. Es probable que una comprensi\u00f3n m\u00e1s profunda de la funci\u00f3n de los eritrocitos sea vital para dilucidar las formas en que estas c\u00e9lulas contribuyen a la patog\u00e9nesis de una variedad de enfermedades agudas y cr\u00f3nicas.<\/p>\n\n\n\n

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La interacci\u00f3n entre macr\u00f3fagos y eritrocitos es m\u00e1s compleja de lo que parece<\/strong>
Los macr\u00f3fagos no solo controlan la funcionalidad de los eritrocitos, sino la vida media, su reciclado y captan los ant\u00edgenos que ellos presentan de alguna forma. Adem\u00e1s los macr\u00f3fagos presentes en al m\u00e9dula \u00f3sea son en parte responsables de una correcta eritropoyesis. Cada hora producimos alrededor de 1010 hemat\u00edes y los macr\u00f3fagos no s\u00f3lo fagocitan los n\u00facleos expulsados de la c\u00e9lulas rojas de la sangre, sino que participan tambi\u00e9n activamente y regulando el proceso. La interacci\u00f3n c\u00e9lula a c\u00e9lula mediante mol\u00e9culas de adhesi\u00f3n va a ser muy importante para el mantenimiento de las llamadas islas eritrobl\u00e1sticas en la m\u00e9dula \u00f3sea. Pero la liberaci\u00f3n de citocinas va a ser crucial para la homeostasis de ese microambiente y las relaciones entre macr\u00f3fagos y progenitores. En este sentido, los eritroblastos secretan factores eritropoy\u00e9ticos positivos como PGF, VEGF, mientras que los macr\u00f3fagos regular\u00edan negativamente el proceso liberando IL-6, TNF-\u03b1, TFG-\u03b2 e IFN-\u0263. Esta retroalimentaci\u00f3n parece bastante obvia, si el macr\u00f3fago fagocita muchos n\u00facleos, ser\u00e1 que la eritropoyesis va a toda m\u00e1quina y lo m\u00e1s conveniente ser\u00e1 reprimirla un poco.<\/p>\n\n\n\n


Pat\u00f3genos sobre los eritrocitos<\/strong>
Existe un amplio espectro de par\u00e1sitos que invaden espec\u00edficamente los eritrocitos de los vertebrados, causando un conjunto diverso de enfermedades en el organismo hu\u00e9sped. Los reptiles son el grupo m\u00e1s afectado por la variedad de par\u00e1sitos conocidos del linaje de los protozoos adem\u00e1s de otros procariotas y virus. A excepci\u00f3n de la biolog\u00eda de las especies de Plasmodium, donde se conocen m\u00e1s de 200 y casi la mitad de estas especies se dirigen a los lagartos, hay una laguna significativa de conocimiento sobre muchas de las patolog\u00edas relacionadas con los eritrocitos y sus pat\u00f3genos.
Lo que si que conocemos bien son las bacterias hemol\u00edticas, que quieren robarle al organismo el preciado cargo que portan los hemat\u00edes, principalmente el hierro. En respuesta, la hemoglobina del hu\u00e9sped proporciona un contraataque pues las proteasas extracelulares de las bacterias rompen \u00e9sta en p\u00e9ptidos que generan ROS con papel bactericida. Adem\u00e1s se ha visto que las subunidades \u03b1 y \u03b2 de la hemoglobina contienen sitios de uni\u00f3n de alta afinidad para LPS y que estimula la actividad redox de los p\u00e9ptidos generados y conduce a la producci\u00f3n de radicales libres antimicrobianos. Por \u00faltimo, se ha demostrado que la presencia de hemoglobina junto con LPS mejora la uni\u00f3n de los macr\u00f3fagos a la toxina y amplifica en estos la producci\u00f3n de citocinas.<\/p>\n\n\n\n


El papel parad\u00f3jico de los eritrocitos y las especies reactivas de ox\u00edgeno<\/strong>
En condiciones fisiol\u00f3gicas, los gl\u00f3bulos rojos van muy bien equipados de maquinaria antioxidante, como el glutati\u00f3n reducido, la tiorredoxina, el \u00e1cido asc\u00f3rbico y la vitamina E, de forma que act\u00faan como captadores circulantes de ROS y nitr\u00f3geno generadas en la vasculatura. Pero, por contra, si los gl\u00f3bulos rojos cruzan un tejido donde tiene lugar una producci\u00f3n intensa de ROS se puede invertir su papel. El estr\u00e9s oxidativo causa una pl\u00e9tora de cambios en los gl\u00f3bulos rojos entre los que se encuentran el reordenamiento y oxidaci\u00f3n del citoesqueleto y la p\u00e9rdida de asimetr\u00eda de l\u00edpidos. Estas c\u00e9lulas se vuelven m\u00e1s r\u00edgidas y, por lo tanto, se lisan m\u00e1s f\u00e1cilmente liberando hemoglobina, grupo hemo-Fe, hierro y otras especies citot\u00f3xicas en la vasculatura. Todas estas mol\u00e9culas son potentes oxidantes y fuentes de radicales y son capaces de activar de forma proinflamatoria las c\u00e9lulas inmunitarias innatas y las c\u00e9lulas endoteliales mismas. Por si fuera poco, se producen alteraciones en prote\u00edna banda 3 que asemejan un estado senescente en los eritrocitos favoreciendo la equinocitosis y eritrofagocitosis por los macr\u00f3fagos. A\u00fan m\u00e1s, la p\u00e9rdida de glicoforina A y la translocaci\u00f3n de la fosfatidilserina condice a la eferocitosis de los hemat\u00edes.<\/p>\n\n\n\n


Una nueva forma de matar y presentar ant\u00edgenos<\/strong>
Algunas especies de Staphylococcus y Propionibacterium se anclan a la membrana de eritrocito mediante interacciones electrost\u00e1ticas y mueren mediante un proceso inducido por los hemat\u00edes, denominado oxicitosis. Brevemente, es un mecanismos de muerte generado por la liberaci\u00f3n de ox\u00edgeno molecular por la oxihemoglobina. Las bacterias destruidas contin\u00faan pegadas a la membrana y son transportadas a los \u00f3rganos linfoides secundarios de forma segura, donde son fagocitados por c\u00e9lulas presentadoras de ant\u00edgenos sin da\u00f1ar a los mismos gl\u00f3bulos rojos. El proceso es tan relevante para la inmunidad innata que las formas m\u00e1s importantes que tiene para eliminar pat\u00f3genos es la fagocitosis en los tejidos y la oxicitosis en la sangre perif\u00e9rica. Recuerda en cierta medida al receptor de patrones DC-SIGN en las c\u00e9lulas dendr\u00edticas. De hecho la biotecnolog\u00eda ha desarrollado estrategias biomim\u00e9tica que convierten a los eritrocitos en portadores encapsulados mediante adsorci\u00f3n u otro tipo de interacciones de f\u00e1rmacos, prote\u00ednas o nanopart\u00edculas.<\/p>\n\n\n\n

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Implicaci\u00f3n de los eritrocitos en diversas patolog\u00edas<\/strong>
La eritropoyetina (EPO) es la hormona que estimula la producci\u00f3n de eritrocitos en la m\u00e9dula \u00f3sea y ahora sabemos que tiene una influencia muy importante en la inflamaci\u00f3n. Adem\u00e1s de los progenitores eritroides, otros leucocitos presentan el receptor de la EPO (EPOR) cuya funci\u00f3n era una aut\u00e9ntica inc\u00f3gnita hasta hace una d\u00e9cada. La se\u00f1alizaci\u00f3n a trav\u00e9s de EPOR produce una disminuci\u00f3n de NF-\u03baB por lo que no solo se reduce la inflamaci\u00f3n sino tambi\u00e9n la liberaci\u00f3n de todo tipo de citocinas. Ello es un arma de doble filo pues en procesos donde la inflamaci\u00f3n subyacente est\u00e1 implicada en la patolog\u00eda, la administraci\u00f3n de EPO podr\u00eda ayudar a controlar la progresi\u00f3n de la misma, eso s\u00ed, aumentando el hematocrito del enfermo. Por contra, en otros procesos infecciosos hemol\u00edticos, la secreci\u00f3n renal de EPO podr\u00eda agravar la situaci\u00f3n del paciente.
Aunque la hemoglobina puede conferir protecci\u00f3n antimicrobiana en condiciones homeost\u00e1ticas, en presencia de LPS, lo que en realidad estimula es la producci\u00f3n de TNF-\u03b1 de los macr\u00f3fagos y desencadena la liberaci\u00f3n de citocinas proinflamatorias. Es probable que estos efectos sean atribuibles a la capacidad de la globina para eliminar el exceso de hemo libre durante la endotoxemia. El grupo hemo tambi\u00e9n se ha caracterizado in vitro como una potente se\u00f1al de peligro, capaz de activar la expresi\u00f3n mediada por NF-\u03baB de prote\u00ednas proinflamatorias (IL-1 y TNF-\u03b1) y generaci\u00f3n de ROS intracelulares. Adem\u00e1s el grupo hemo libre es un activador independiente de TLR4, que en los macr\u00f3fagos subsecuentemente estimula la secreci\u00f3n de TNF-a, ROS y leucotrienos. Si el grupo hemo se localiza en el h\u00edgado, tambi\u00e9n induce la liberaci\u00f3n de la alarmina HMGB1 de los n\u00facleos de hepatocitos.
En otro orden de cosas, los eritrocitos tambi\u00e9n se anclan en las placas de ateroma. All\u00ed se rompen y contribuyen a la inestabilidad de la misma, no solo por el dep\u00f3sitos de los l\u00edpidos de su membrana sino a la da\u00f1ina oxidaci\u00f3n de las liporote\u00ednas merced a su hemoglobina liberada y rica en ox\u00edgeno. Sabemos que los l\u00edpidos oxidados son reconocidos por scavenger receptors y promueven el ambiente inflamatorio.<\/p>\n\n\n\n


La implicaci\u00f3n en la infecci\u00f3n por SAR-CoV-2<\/strong>
Los niveles elevados de DNA libre o de promotores ricos en CpG o del mismo DNA mitocondrial es una marca constitutiva de infecci\u00f3n o del propio da\u00f1o tisular (inflamaci\u00f3n est\u00e9ril). De hecho, estos patrones o alarminas activan a los macr\u00f3fagos que fagocitan m\u00e1s intensamente a los eritrocitos y se han asociado con la anemia observada en casos de sepsis, neumon\u00eda, malaria o infecciones graves. El grupo de Mangalmurti recientemente ha demostrado que los eritrocitos al expresar altos niveles de TLR9 funcionar\u00edan tambi\u00e9n como basureros y eliminan \u00e1cidos nucleicos libres, haciendo desaparece estas se\u00f1ales inflamatorias. Este efecto es especialmente relevante en el tejido pulmonar lo que dificulta el proceso inflamatorio, favoreciendo la homeostasis del sistema inmunitario. El mismo grupo demuestra este a\u00f1o en un art\u00edculo en Sci. Transl. Med. que en la covid-19, un d\u00e9ficit de esta funci\u00f3n ser\u00eda un factor m\u00e1s propio del hu\u00e9sped que agravar\u00eda la sintomatolog\u00eda de la enfermedad. Hallaron que el DNA mitocondrial unido a gl\u00f3bulos rojos estaba elevado en individuos con neumon\u00eda viral y sepsis secundaria a la enfermedad por coronavirus y se asoci\u00f3 con anemia y gravedad de la enfermedad.
Por lo tanto, gracias al TLR9 los gl\u00f3bulos rojos funcionar\u00edan como aut\u00e9nticos centinelas inmunes durante los estados patol\u00f3gicos. Este mecanismo inmunitario innato puede ser tanto beneficioso en la eliminaci\u00f3n de los gl\u00f3bulos rojos da\u00f1ados, como que probablemente contribuya a la inflamaci\u00f3n sist\u00e9mica y al desarrollo de anemia durante estados patol\u00f3gicos en los que el DNA libre de c\u00e9lulas est\u00e1 elevado.<\/p>\n\n\n\n


Corolario<\/strong>
Durante mucho tiempo se asumi\u00f3 que los gl\u00f3bulos rojos eran portadores inertes de ox\u00edgeno, pero est\u00e1n emergiendo como importantes moduladores de la respuesta inmunitaia innata. Dependiendo de las condiciones del microambiente, los eritrocitos pueden promover la activaci\u00f3n inmunitaria o mantener su quiescencia. Dado el \u00e9xito limitado de las terapias inmunomoduladoras en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, tal vez incidir sobre los eritrocitos sea una alternativa en la busca de tratamientos que mitiguen o controlen estas enfermedades.
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Referencias<\/strong>
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