El c\u00e1ncer es la causa principal de mortalidad en el mundo desarrollado. Muchos agentes ambientales, como la luz ultravioleta y el humo del tabaco, da\u00f1an la estructura del ADN y crean mutaciones que hacen que el c\u00e1ncer se inicie y crezca. A pesar de que en muchos casos conocemos los agentes causales, en algunas personas es imposible atribuir una circunstancia a la aparici\u00f3n de un tipo de tumor. Veamos un ejemplo con el c\u00e1ncer m\u00e1s mortal de todos, el de pulm\u00f3n: el desencadenante principal es el humo del tabaco. Fumar lleva asociado un riego muy alto a padecer esta enfermedad pero, ni todos los que fuman acaba padeciendo un c\u00e1ncer, ni todos los que lo sufren han tenido que ser fumadores o estar expuestos pasivamente al humo. De hecho, entre el 10 y 20% de los casos de c\u00e1ncer de pulm\u00f3n aparecen en no fumadores. Imaginemos un mundo ideal sin tabaco ese 15% de casos que se dan en no fumadores sigue siendo una cantidad muy relevante y se convierte en la octava causa de c\u00e1ncer en occidente, al mismo nivel que las leucemias o el c\u00e1ncer de p\u00e1ncreas (Siegel RL, CA Cancer J Clin. 2020).<\/p>\n\n\n\n
![\"\"](\"https:\/\/inmunoensayos.blogs.upv.es\/wp-content\/uploads\/2022\/11\/Captura-de-Pantalla-2022-11-03-a-las-19.30.10-1024x819.png\")
<\/figure>\n\n\n\nNecesitamos conocer las causas que originan los tumores en individuos no expuestos a conocidos y potenciales carcin\u00f3genos, qu\u00e9 mecanismos est\u00e1n detr\u00e1s de la aparici\u00f3n de estos c\u00e1nceres en no fumadores. La contaminaci\u00f3n del aire se ha relacionado con una amplia variedad de problemas de salud, incluidos el asma, la enfermedad pulmonar obstructiva cr\u00f3nica (EPOC), las enfermedades card\u00edacas y la demencia. Existe evidencia convincente que relaciona la exposici\u00f3n a la contaminaci\u00f3n del aire con la incidencia y mortalidad del c\u00e1ncer de pulm\u00f3n (Liu X, Front Med 2021; Eckel SP, Thorax 2016). Sin embargo, hasta ahora no se hab\u00eda dilucidado el mecanismo molecular subyacente al v\u00ednculo entre la contaminaci\u00f3n del aire y el c\u00e1ncer de pulm\u00f3n en los no fumadores. En definitiva, no existe evidencia de que la contaminaci\u00f3n del aire directamente haga mutar el ADN, por lo que hay que buscar explicaciones diferentes. El estudio TRACER, \u00bfqu\u00e9 es?<\/strong> La materia particulada 2.5<\/strong> Las consecuencias del estudio TRACER<\/strong> Lung cancer screening<\/strong> Consideraciones finales<\/strong><\/p>\n\n\n\n Las part\u00edculas, que normalmente se encuentran en los gases de escape de los veh\u00edculos y el humo de los combustibles f\u00f3siles, est\u00e1n asociadas con el riesgo de c\u00e1ncer de pulm\u00f3n, lo que representa m\u00e1s de 250 000 muertes en todo el mundo por a\u00f1o. \u201cLas mismas part\u00edculas en el aire que se derivan de la combusti\u00f3n de combustibles f\u00f3siles, que exacerban el cambio clim\u00e1tico, est\u00e1n impactando directamente en la salud humana a trav\u00e9s de un importante y previamente pasado por alto mecanismo causante de c\u00e1ncer en las c\u00e9lulas pulmonares. El riesgo de c\u00e1ncer de pulm\u00f3n por la contaminaci\u00f3n del aire es menor que por fumar, pero no tenemos control sobre lo que todos respiramos. A nivel mundial, m\u00e1s personas est\u00e1n expuestas a niveles peligrosos de contaminaci\u00f3n del aire que a sustancias qu\u00edmicas t\u00f3xicas en el humo del cigarrillo, y estos nuevos datos vinculan la importancia de abordar la salud clim\u00e1tica para mejorar la salud humana. un gen llamado EGFR que se observa en aproximadamente la mitad de las personas con c\u00e1ncer de pulm\u00f3n que nunca han fumado. En un estudio de casi medio mill\u00f3n de personas que viven en Inglaterra, Corea del Sur y Taiw\u00e1n, la exposici\u00f3n a concentraciones crecientes de part\u00edculas en el aire (PM) de 2,5 micr\u00f3metros (\u03bcm) de di\u00e1metro se vincul\u00f3 con un mayor riesgo de NSCLC con mutaciones EGFR. Referencias<\/strong><\/p>\n\n\n\n En esta visi\u00f3n de Panorama os presento una idea revolucionaria sobre la formaci\u00f3n de tumores en la que est\u00e1 implicada la respuesta inmunitaria. Y me baso en un estudio que posiblemente cambiar\u00e1 la forma en que vemos el c\u00e1ncer de pulm\u00f3n en personas que nunca han fumado. Introducci\u00f3nEl c\u00e1ncer es la causa principal de mortalidad en el mundo desarrollado. Muchos…<\/p>\n
\u00bfQu\u00e9 hace realmente la contaminaci\u00f3n en los pulmones? \u00bfComo induce los tumores?<\/strong>
En modelos de rat\u00f3n se observan cambios en el epitelio respiratorio y no es un incremento del n\u00famero de mutaciones sino algo diferente. Lo que aumenta es la inflamaci\u00f3n. Y es bien conocido que en los tejidos inflamados cr\u00f3nicamente el riesgo de que se produzca la transformaci\u00f3n neopl\u00e1sica se multiplica. De hecho Hanahan y Weinberg en sus conocidos \u201cHallmarks\u201d del c\u00e1ncer (Cell 2021) ya apuntaron que la inflamaci\u00f3n era genot\u00f3xica y un potencial agente carcinog\u00e9nico. Su vinculaci\u00f3n en la inflamaci\u00f3n cr\u00f3nica como por ejemplo la que sucede en el es\u00f3fago de Barret fruto del paso del contenido \u00e1cido del \u00e1cido al es\u00f3fago era bien conocida, pero en otros ambientes algo por resolver.<\/p>\n\n\n\n![\"\"](\"https:\/\/inmunoensayos.blogs.upv.es\/wp-content\/uploads\/2022\/11\/Captura-de-Pantalla-2022-11-03-a-las-19.31.11-1024x757.png\")
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El Profesor Charles Swanton y la Dra. Emilia Lim (UCL Cancer Institute y Francis Crick Institute)\u00a0en el Congreso de ESMO 2022 en Par\u00eds nos mostraron algunos resultados del TRACERx Lung Study, un programa de 14 millones de libras patrocinado por el Cancer Research UK para entender como aparecen los tumores y como estos evolucionan con el tiempo con el fin de poder desarrollar nuevos tratamientos para la enfermedad. Este es un estudio extenso basado en m\u00e1s de 400\u00a0000 personas, con niveles de contaminaci\u00f3n del aire medidos y diagn\u00f3sticos de c\u00e1ncer posteriores rastreados durante un per\u00edodo de 10 a\u00f1os. El estudio demuestra un v\u00ednculo claro entre la contaminaci\u00f3n del aire y un mayor riesgo de m\u00faltiples tipos de tumores, incluido el c\u00e1ncer de pulm\u00f3n.
Los cient\u00edficos examinaron principalmente un tipo de c\u00e1ncer de pulm\u00f3n donde el receptor del factor de crecimiento epid\u00e9rmico (EGFR), que es un oncog\u00e9n que est\u00e1 mutado com\u00fanmente en el c\u00e1ncer de pulm\u00f3n en personas que nunca han fumado. Los investigadores descubrieron, en primer lugar algo sorprendente, que las mutaciones impulsoras en los genes EGFR y KRAS, que se encuentran com\u00fanmente en los c\u00e1nceres de pulm\u00f3n, en realidad est\u00e1n presentes en el tejido pulmonar normal y son una consecuencia probable del envejecimiento. Estos hallazgos son comunes pues hasta en un 70% de los casos se encuentran mutaciones asociadas a los tumores. Pero tambi\u00e9n observaron que en aquellas personas con mutaciones y expuestas a contaminantes de aire se detectaban m\u00e1s c\u00e1nceres. Estos resultados claramente sugieren que la contaminaci\u00f3n del aire promueve el inicio del c\u00e1ncer de pulm\u00f3n en las c\u00e9lulas que albergan el inductor, las mutaciones gen\u00e9ticas.
El siguiente paso del grupo era descubrir por qu\u00e9 algunas c\u00e9lulas pulmonares con mutaciones se vuelven cancerosas cuando se exponen a contaminantes, mientras que otras no. La investigaci\u00f3n encontr\u00f3 que la exposici\u00f3n a diminutas part\u00edculas contaminantes que tienen el 3% del ancho de un cabello humano, llamadas PM2.5, provocaba una inflamaci\u00f3n microsc\u00f3pica muy abundante y que ello promov\u00eda el crecimiento de c\u00e9lulas portadoras de mutaciones que causan en \u00faltima instancia el c\u00e1ncer en los pulmones. Luego la inflamaci\u00f3n en los pulmones causada por las PM2.5 despierta c\u00e9lulas normalmente inactivas en los pulmones que portan mutaciones que causan c\u00e1ncer. La combinaci\u00f3n de mutaciones que causan c\u00e1ncer y la inflamaci\u00f3n puede hacer que estas c\u00e9lulas crezcan sin control y formen tumores. Es como si las mutaciones no fueran suficientes para crear la neoplasia y que el detonante definitivo fuera la inflamaci\u00f3n creada por la contaminaci\u00f3n ambiental.
La parte epidemiol\u00f3gica y demogr\u00e1fica del estudio, con esas m\u00e1s de 400.000 personas del Reino Unido y pa\u00edses asi\u00e1ticos, tambi\u00e9n permiti\u00f3 comparar las tasas de c\u00e1ncer de pulm\u00f3n con EGFR mutante en \u00e1reas con diferentes niveles de contaminaci\u00f3n por PM2.5. As\u00ed, encontraron tasas m\u00e1s altas de c\u00e1ncer de pulm\u00f3n con EGFR mutante, as\u00ed como tasas m\u00e1s altas de otros tipos de c\u00e1ncer, en personas que viven en \u00e1reas con niveles m\u00e1s altos de contaminaci\u00f3n por PM2.5.
Con el resultado epidemiol\u00f3gico no se contentaron y los cient\u00edficos del Instituto Francis Crick expusieron a ratones a las mismas part\u00edculas contaminantes (PM2.5) y demostraron que \u00e9stas promovieron cambios r\u00e1pidos en las c\u00e9lulas de las v\u00edas respiratorias, generando mutaciones en los oncogenes EGFR y KRAS. Tambi\u00e9n encontraron que la contaminaci\u00f3n del aire impulsa la entrada de macr\u00f3fagos que liberan mediadores inflamatorios. En ese contexto, la interleucina-1\u03b2, se mostr\u00f3 como el inductor principal, impulsando la expansi\u00f3n de las c\u00e9lulas con las mutaciones de EGFR en respuesta a la exposici\u00f3n a PM2.5. De hecho observaron que el bloqueo de la interleucina-1\u03b2 inhibe la iniciaci\u00f3n del c\u00e1ncer de pulm\u00f3n en estos ratones, hallazgos que eran consistentes con los datos de un gran ensayo cl\u00ednico anterior que mostr\u00f3 una reducci\u00f3n del tama\u00f1o tumoral cuando los pacientes con enfermedad avanzada fueron tratados con el anticuerpo anti-IL1\u03b2, canakinumab (Paz-Ares L, Ann Oncol 2021; Lythgoe MP, Br J Cancer 2022).<\/p>\n\n\n\n![\"\"](\"https:\/\/inmunoensayos.blogs.upv.es\/wp-content\/uploads\/2022\/11\/image-1024x623.png\")
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La materia particulada 2.5 o PM2.5 (por sus siglas en ingl\u00e9s, particulate matter) son part\u00edculas muy peque\u00f1as suspendidas en el aire que tienen un di\u00e1metro de menos de 2.5 micras. La materia particulada incluye sustancias qu\u00edmicas org\u00e1nicas, polvo, holl\u00edn y metales. En concreto las PM2.5 pueden provenir de todas las clases de combusti\u00f3n, como la de los autom\u00f3viles, camiones, f\u00e1bricas, quemas de madera, quemas agr\u00edcolas y otras actividades. La PM2.5, debido a su tama\u00f1o, s\u00f3lo pueden verse con un microscopio electr\u00f3nico. Cuanto m\u00e1s peque\u00f1as sean las part\u00edculas, m\u00e1s profundamente pueden desplazarse dentro de los pulmones respirando. Se les considera un contaminante atmosf\u00e9rico por sus efectos nocivos sobre la salud, incluyendo enfermedades card\u00edacas y pulmonares. Los ni\u00f1os, los ancianos y las personas que sufren de enfermedades card\u00edacas y pulmonares, asma o enfermedades cr\u00f3nicas, son m\u00e1s sensibles a los efectos de la exposici\u00f3n a PM2.5.
En general, la fracci\u00f3n antropog\u00e9nica domina sobre la natural, tanto en zonas rurales como en puntos de tr\u00e1fico rodado o industriales. Adem\u00e1s la fracci\u00f3n secundaria representa entre el 40 y el 70 % de la masa de PM. Seg\u00fan el Inventario Nacional de Emisiones Contaminantes a la Atm\u00f3sfera, el foco m\u00e1s influyente es la combusti\u00f3n en sectores no industriales, tanto para las PM10 como para las PM2.5, seguida por el tr\u00e1fico rodado (en el caso de las PM10) o por la agricultura (en el de las PM2.5). En Espa\u00f1a se registran niveles altos de PM10 en zonas de tipolog\u00eda muy diversa, en ciudades, en algunas zonas industriales e incluso zonas rurales, debido a que la distribuci\u00f3n de fuentes de emisi\u00f3n de part\u00edculas en muy compleja, ya que pueden proceder del tr\u00e1fico rodado (tanto de la emisi\u00f3n del motor, como del desgaste de frenos como de la erosi\u00f3n del firme de rodadura), de la miner\u00eda, de la industria, de las emisiones dom\u00e9sticas y residenciales, del polvo mineral de origen africano, o del aerosol marino, entre otros (https:\/\/www.miteco.gob.es\/es\/calidad-y-evaluacion-ambiental\/temas\/atmosfera-y-calidad-del-aire\/calidad-del-aire\/salud\/particulas.aspx)<\/p>\n\n\n\n![\"\"](\"https:\/\/inmunoensayos.blogs.upv.es\/wp-content\/uploads\/2022\/11\/image-1-1024x305.png\")
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Se estima que 6000 personas que nunca han fumado mueren de c\u00e1ncer de pulm\u00f3n cada a\u00f1o en el Reino Unido, algunas de las cuales pueden deberse a la exposici\u00f3n a la contaminaci\u00f3n del aire. A nivel mundial, alrededor de 300\u00a0000 muertes por c\u00e1ncer de pulm\u00f3n en 2019 se atribuyeron a la exposici\u00f3n a PM2.5.
Las c\u00e9lulas con mutaciones que causan c\u00e1ncer se acumulan naturalmente a medida que envejecemos, pero normalmente est\u00e1n inactivas. Este estudio ha demostrado que la contaminaci\u00f3n del aire despierta estas c\u00e9lulas en los pulmones, anim\u00e1ndolas a crecer y potencialmente formar tumores. El mecanismo que han identificado podr\u00eda, en \u00faltima instancia, ayudarnos a encontrar mejores formas de prevenir y tratar el c\u00e1ncer de pulm\u00f3n en los que nunca han fumado. Si podemos detener el crecimiento de las c\u00e9lulas en respuesta a la contaminaci\u00f3n del aire, podemos reducir el riesgo de c\u00e1ncer de pulm\u00f3n.
Este modelo podr\u00eda ser responsable de las primeras etapas de muchos tipos diferentes de c\u00e1ncer, donde los desencadenantes ambientales despiertan c\u00e9lulas que portan mutaciones causantes de c\u00e1ncer en diferentes partes del cuerpo. Claramente estos hallazgos se podr\u00edan expandir al mesotelioma y el c\u00e1ncer de boca y garganta donde se da la misma conjunci\u00f3n de la inflamaci\u00f3n provocada por un carcin\u00f3geno como la contaminaci\u00f3n del aire y las mutaciones preexistentes en los tejidos.
A la vista de la cantidad de part\u00edculas cuantificadas en los distintos ambientes, incluso peque\u00f1os cambios en los niveles de contaminaci\u00f3n del aire pueden afectar la salud humana. El 99% de la poblaci\u00f3n mundial vive en \u00e1reas que superan los l\u00edmites anuales de la OMS para PM2.5, lo que subraya los desaf\u00edos para la salud p\u00fablica que plantea la contaminaci\u00f3n del aire en todo el mundo. Este estudio resalta indirectamente la importancia de las medidas de control de la contaminaci\u00f3n del aire y enfatiza la importancia de reducir la contaminaci\u00f3n del aire para reducir el riesgo de enfermedades pulmonares, incluido el c\u00e1ncer. Dado que el consumo de combustibles f\u00f3siles va de la mano con la contaminaci\u00f3n y las emisiones de carbono, tenemos un fuerte mandato para abordar estos problemas, tanto por razones ambientales como de salud.<\/p>\n\n\n\n
Actualmente, la detecci\u00f3n precoz de c\u00e1ncer de pulm\u00f3n mediante tomograf\u00eda computerizada de baja radiaci\u00f3n (LD-CT) generalmente se recomienda en personas de 55 a 80 a\u00f1os con antecedentes de m\u00e1s de 30 paquetes-a\u00f1o de tabaquismo que son fumadores actuales o dejaron de fumar en los \u00faltimos 15 a\u00f1os. Usando un protocolo LD-CT, la mortalidad por c\u00e1ncer de pulm\u00f3n en fumadores se redujo significativamente en un 20% (Aberle DR, N Engl J Med 2011). Para los no fumadores, el ensayo TALENT utiliz\u00f3 LD-CT para evaluar a personas de alto riesgo, incluidas aquellas con antecedentes familiares de c\u00e1ncer de pulm\u00f3n, exposici\u00f3n al tabaquismo pasivo o presencia de enfermedad pulmonar. lo que lleva a un diagn\u00f3stico de c\u00e1ncer de pulm\u00f3n en el 2,6 % de los participantes (Yang P, J Thorac Oncol 2021).
Existen barreras para la detecci\u00f3n generalizada de c\u00e1ncer de pulm\u00f3n usando LD-CT como son el costo, la disponibilidad de TACs, la cantidad de m\u00e9dicos y radi\u00f3logos necesarios para interpretar los hallazgos y sobre todo las definiciones de poblaciones \u00aben riesgo\u201d. Pero otro de los limitantes claros son los sobre-diagn\u00f3sticos, o lo que es lo mismo detectar n\u00f3dulos pulmonares que cuando se analizan o extirpan muestran que realmente no eran tumores. En este contexto los resultados de esta investigaci\u00f3n apunta a que en el futuro, ser\u00e1 posible utilizar exploraciones pulmonares. para buscar lesiones pre-cancerosas en los pulmones analizando adem\u00e1s el contexto inflamatorio, si es posible mediante t\u00e9cnicas no invasivas como la biopsia l\u00edquida. As\u00ed se juntar\u00edan de la mano el diagn\u00f3stico por la imagen con el diagn\u00f3stico molecular. Adem\u00e1s, el otro potencial ser\u00eda intentar tratar de revertirlas las lesiones inflamadas pre-cancerosas con medicamentos como los inhibidores de la interleucina-1\u03b2.<\/p>\n\n\n\n
En definitiva, la prevenci\u00f3n del c\u00e1ncer de pulm\u00f3n es una de las muchas razones para controlar la contaminaci\u00f3n del aire.<\/p>\n\n\n\n
Eckel SP, Cockburn M, Shu YH, Deng H, Lurmann FW, Liu L, Gilliland FD. Air pollution affects lung cancer survival. Thorax. 2016 Oct;71(10):891-8. doi: 10.1136\/thoraxjnl-2015-207927. Epub 2016 Aug 4. PMID: 27491839; PMCID: PMC5400105.<\/li>