{"id":14,"date":"2020-03-09T23:51:08","date_gmt":"2020-03-09T23:51:08","guid":{"rendered":"http:\/\/inmunoensayos.blogs.upv.es\/?p=14"},"modified":"2020-03-10T15:41:26","modified_gmt":"2020-03-10T15:41:26","slug":"entendiendo-los-mecanismos-que-condicen-al-escape-inmunologico-y-la-patogenia-del-nuevo-coronavirus-sars-cov-2","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/inmunoensayos.blogs.upv.es\/?p=14","title":{"rendered":"Coronavirus, lecciones de inmunopatogenia viral"},"content":{"rendered":"

Entendiendo los mecanismos que conducen al escape inmunol\u00f3gico y la patogenia del nuevo coronavirus SARS-CoV-2<\/strong><\/h2>\n

La infecci\u00f3n<\/strong><\/h3>\n

Imaginemos que un virus es capaz de penetrar a trav\u00e9s de las barreras f\u00edsicas que forma nuestro recubrimiento epitelial o mucoso, por ejemplo, en el tracto respiratorio. Imaginemos que el virus es capaz de resistir las barreras qu\u00edmicas y biol\u00f3gicas creadas por nuestros microorganismos comensales, las c\u00e9lulas epiteliales y por las c\u00e9lulas inmunitarias que producen desagradables<\/p>\n

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ambientes \u00e1cidos, grasos y salinos o que secretan enzimas t\u00f3xicos o p\u00e9ptidos cati\u00f3nicos que podr\u00edan destruir sus biomol\u00e9culas y con ello su integridad.<\/p>\n

Si el virus ha sido capaz de saltarse esta barrera de elementos defensivos constitutivos y preformados ya lo tenemos en nuestro interior. Nos ha infectado. Ahora necesitamos que nuestras c\u00e9lulas sean capaces de percibirlo, que puedan iniciar la respuesta inmunitaria innata inducida y la inflamatoria con el objetivo de contenerlo y erradicarlo en menos de 96 horas. Pero en este contexto hay que tener en cuenta un detalle muy importante, el virus adem\u00e1s de penetrar ha de da\u00f1ar discretamente nuestros tejidos. Ello no deber\u00eda ser ning\u00fan obst\u00e1culo para \u00e9l, pues seguramente tendr\u00e1 tropismo por alguna c\u00e9lula del epitelio, penetrar\u00e1 as\u00ed en su interior, le secuestrar\u00e1 la maquinaria biosint\u00e9tica en su propio beneficio y generar\u00e1 nuevos viriones con el consiguiente estallido y necrosis de la c\u00e9lula infectada.<\/p>\n

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La detecci\u00f3n de la infecci\u00f3n<\/strong><\/h3>\n

Con estas muertes celulares no programadas se van a liberan de forma masiva mol\u00e9culas end\u00f3genas celulares que adem\u00e1s van a da\u00f1ar o modifica el andamiaje de los tejidos. Estas mol\u00e9culas o cambios los denominamos patrones moleculares asociados al da\u00f1o (tambi\u00e9n conocidos como DAMP o alarminas) y son inmunog\u00e9nicos pues las c\u00e9lulas de la inmunidad innata poseen receptores que van a ser capaces de percibirlos y reconocerlos.<\/p>\n

Pero no debemos olvidar que adem\u00e1s del da\u00f1o tenemos al extra\u00f1o, al virus que ha conseguido infectarnos. Pues bien, los microorganismos patog\u00e9nicos tambi\u00e9n tienen otros patrones moleculares asociados (en t\u00e9rminos inmunol\u00f3gicos PAMP o MAMP) que ser\u00e1n reconocidos por los sensores celulares. Como los microorganismos pueden localizarse o esconderse en cualquier ubicaci\u00f3n del individuo, sus c\u00e9lulas y especialmente las del sistema inmunitario, disponen de un gran abanico de sensores de estos patrones y los denominamos receptores que reconocen patrones (PRR). Estos numerosos PRRs pertenecen a distintas familias estructurales y as\u00ed mismo cumplen funciones muy diferentes. Hay sensores que se localizan tanto en las membranas de la c\u00e9lula (por ejemplo, toll-like receptors o TLR, scavenger receptors o SR y los receptores de manosa de los macr\u00f3fagos o MMR) como en el citoplasma de la misma (los NOD-like receptors o NLR y los RIG-like receptors o RLR), como en los humores o fluidos biol\u00f3gicos (la lectina que une manosa o MBL y la prote\u00edna C-reactiva o CRP). Este \u00faltimo tipo de PRR humorales los producen tambi\u00e9n otras c\u00e9lulas como los hepatocitos, que los liberan a la sangre para que se repartan por todo el organismo.<\/p>\n

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Estos PRRs adem\u00e1s de la funci\u00f3n como sensor cumplen otras dos funciones muy distintas y a la vez muy importantes para la defensa del individuo. Por un lado, la fagocitosis de los microorganismos que sean reconocidos por los neutr\u00f3filos y los macr\u00f3fagos y, por otro lado, la activaci\u00f3n del complemento, el principal ejecutor de la inmunidad innata humoral. Esta funci\u00f3n tipo sensor va a disparar la respuesta inmunitaria innata local, la respuesta inflamatoria y la de reparaci\u00f3n tisular. Se va a aumentar la permeabilidad de los vasos para que nuevos componentes del sistema inmunitario puedan acudir a este territorio que est\u00e1 siendo invadido por los virus y que la suma y la uni\u00f3n haga la fuerza antimicrobiana. Tambi\u00e9n es muy destacable tener en cuenta que esta respuesta inflamatoria y la actividad de las c\u00e9lulas dendr\u00edticas y macr\u00f3fagos presentando ant\u00edgenos y estimulando a los linfocitos T, tambi\u00e9n va a llevar a la activaci\u00f3n de la respuesta inmunitaria adaptativa. Esta \u00faltima es la que en \u00faltima instancia combatir\u00e1 de la forma m\u00e1s espec\u00edfica, especializada y efectiva la infecci\u00f3n del virus, este par\u00e1sito intracelular y adem\u00e1s podremos beneficiarnos de su efecto memoria ante futuras exposiciones del mismo microbio.<\/p>\n

La respuesta antiviral intr\u00ednseca<\/strong><\/h3>\n

Volvamos otra vez a fijarnos en el agente invasor, el virus, el cual debido a que es una part\u00edcula no viva y de absoluta simplicidad estructural podr\u00eda ser muy resistente y esquivo a todas estas formas de reconocimiento y medidas que la respuesta inmunitaria esta generando contra el mismo. Pero nuestras c\u00e9lulas y nuestro sistema inmunitario han evolucionado a lo largo de millones de a\u00f1os de forma muy satisfactoria, conocedores de que existen los virus y que para poder detectarlos y contrarrestarlos son necesarias otras estrategias muy diferentes que las que generamos contra los otros tipos de microorganismos.<\/p>\n

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Yan N, Nat Immunol 2012<\/p><\/div>\n

Y nos estamos refiriendo a la inmunidad antiviral intr\u00ednseca que restringe directamente la replicaci\u00f3n viral y el ensamblaje, lo que hace que una c\u00e9lula no sea permisiva a la colonizaci\u00f3n viral. Esta inmunidad intr\u00ednseca es conferida por factores preexistentes y en gran medida por la presencia de factores inducidos por la propia infecci\u00f3n del virus. Una de las formas m\u00e1s simples de impedir la actividad y replicaci\u00f3n viral se observa en invertebrados y la denominamos inmunidad basada en el RNA al utiliza distintos tipos de RNA de interferencia que bloquear\u00e1n la expresi\u00f3n de los genes virales e incluso inducir\u00e1n su degradaci\u00f3n. Este sistema es comparable a la regulaci\u00f3n epigen\u00e9tica que realizan los microRNAs usando las enzimas Dicer y RISC o de una forma an\u00e1loga al conocido sistema antiviral bacteriano CRISPR-Cas. Aumentando la complejidad evolutiva, los vertebrados hemos desarrollado otro mecanismo m\u00e1s complejo y eficiente, que es una inmunidad basada en prote\u00ednas y es la respuesta a los interferones (su nombre deriva de que interfiere en la capacidad infectiva de un virus). Como vamos a ver, la respuesta del interfer\u00f3n que desencadena alguno de los citados PRRs al detectar un virus no solo le afecta a la c\u00e9lula que percibe este invasor (autocrina), sino que se extender\u00e1 de forma paracrina a las c\u00e9lulas de su vecindario para que todas puedan degradar la informaci\u00f3n gen\u00e9tica del virus e impidan la expresi\u00f3n de sus genes.<\/p>\n

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La respuesta del interfer\u00f3n<\/strong><\/h3>\n

Llegado este momento es importante que veamos de forma algo m\u00e1s detallado en qu\u00e9 consiste la respuesta antiviral mediada por interfer\u00f3n. Los principales PRR que detectan la presencia de virus se basan en localizar \u00e1cidos nucleicos no \u201cnaturales\u201d de la c\u00e9lula como dsRNA y DNA con CpG no metilados, y se localizan en las membranas de las ves\u00edculas endoc\u00edticas (dentro de la c\u00e9lula) y son los TLR3, 7, 8 y 9, adem\u00e1s de los RLR citos\u00f3licos RIG-I y MDA5. Mediante un mecanismo complejo de se\u00f1alizaci\u00f3n y transducci\u00f3n estos PRR consiguen que se fosforilen y dimericen componentes de una familia de factores de transcripci\u00f3n que se denominan IRF (interferon regulatory factor) y que puedan translocarse al n\u00facleo. Una vez en el n\u00facleo, estos IRF interaccionaran con genes que contienen en sus promotores secuencias nucleot\u00eddicas denominadas ISRE (IFN-stimulated response elements) y que conducen a la expresi\u00f3n de los interferones de tipo I (INF-a e IFN-b) y otros genes antivirales importantes (que ahora luego volveremos con ellos).<\/p>\n

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Gilliet M, Nat Rev immune 2008<\/p><\/div>\n

Hay que hacer notar que este interfer\u00f3n que va a producir la c\u00e9lula no interfiere directamente con el virus, sino que va a ser secretado y las c\u00e9lulas que posean receptores para los interferones de tipo I (IFNAR) ser\u00e1n las que se beneficien de su producci\u00f3n y liberaci\u00f3n. Afortunadamente la expresi\u00f3n del receptor de IFN se transcribe en ese contexto de ISRE por lo que la c\u00e9lula productora ser\u00e1 una de las beneficiadas junto con otras c\u00e9lulas del microambiente. La se\u00f1alizaci\u00f3n a trav\u00e9s de los IFNAR lleva a un mecanismo similar donde intervienen otros factores de transcripci\u00f3n que act\u00faan sobre las mismas secuencias ISRE y alimentan como un bucle con feedback positivo todo el proceso de se\u00f1alizaci\u00f3n y protecci\u00f3n local contra los virus.<\/p>\n

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Michalska A, Front Immunol 2018<\/p><\/div>\n

Nos queda ver ahora cuales esas prote\u00ednas que se van a producir gracias a los interferones y son la que directamente van en contra de los virus. En primer lugar, se aumenta la expresi\u00f3n del complejo principal de histocompatibilidad de tipo I y la presentaci\u00f3n de prote\u00ednas celulares (y tambi\u00e9n virales, pues el virus est\u00e1 dentro de la c\u00e9lula y usa su maquinaria metab\u00f3lica) a los linfocitos T. Este proceso fundamental para la vigilancia inmunol\u00f3gica permite que los linfocitos detecten la producci\u00f3n de prote\u00ednas extra\u00f1as al organismo (como las virales) y si se da el caso, que se genere la respuesta inmunitaria adaptativa. Todo ello acompa\u00f1ado en un contexto que maximiza la activaci\u00f3n de los linfocitos citot\u00f3xicos (CTL) que en \u00faltima instancia ser\u00e1n los encargados de destruir a c\u00e9lulas infectadas por virus. Adem\u00e1s de la activaci\u00f3n de los CTL, la c\u00e9lula produce una serie de enzimas que degradan RNAs virales como la 2\u2032,5\u2032 oligoadenilato sintetasa, PKR que impiden la acci\u00f3n de factores de transcripci\u00f3n necesarios para la expresi\u00f3n de prote\u00ednas virales y proteasas que degradan las prote\u00ednas de la c\u00e1pside viral que se hayan sintetizado, impidiendo el ensamblaje de nuevos viriones. De esta forma tan eficiente la inmunidad innata logra detectar los virus y no solo luchar contra ellos, sino que iniciar la activaci\u00f3n de la respuesta inmunitaria adaptativa.<\/p>\n

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Abbas A, Cellular and Molecular Immunology, Elsevier<\/p><\/div>\n

Pero los virus no iban a ser menos que las c\u00e9lulas de los vertebrados y su proceso evolutivo a algunos tambi\u00e9n les ha permitido adquirir mecanismos de resistencia o de evasi\u00f3n de la respuesta antiviral y por ende de la respuesta inmunitaria contribuyendo a la inmunopatogenia de algunas enfermedades virales. Estas estrategias son muy variadas y est\u00e1n asociadas a la complejidad gen\u00f3mica del virus. Cuantos m\u00e1s genes sean capaces de empaquetar en sus c\u00e1psides, seguramente m\u00e1s genes tendr\u00e1n para bloquear la se\u00f1alizaci\u00f3n de PRR y de IFNAR. Para poder entenderlo mejor, lo m\u00e1s conveniente ser\u00e1 ver un ejemplo y en estos momentos tal vez el ejemplo m\u00e1s interesante es el coronavirus. Vayamos pues a ver los mecanismos inmunopatog\u00e9nicos de los coronavirus<\/p>\n

Un ejemplo concreto, el Coronavirus y la epidemia Covid-19<\/strong><\/h3>\n

\"\"En diciembre del a\u00f1o 2019 la humanidad ha sufrido por tercera vez en las \u00faltimas dos d\u00e9cadas una nueva zoonosis causada por un coronavirus (SARS-CoV-2), provocando una epidemia que afecta a las v\u00edas respiratorias y que en algunos caos es una enfermedad muy grave, la denominada Covid-19. El avance la biolog\u00eda molecular y el riesgo a que se convierta en una pandemia ha intensificado los esfuerzos de los centros de investigaci\u00f3n, las autoridades sanitarias de muchos pa\u00edses y de la OMS. Gracias a ello, en tan poco tiempo tenemos muchos datos epidemiol\u00f3gicos, conocemos la informaci\u00f3n gen\u00e9tica del virus y se han desarrollado test diagn\u00f3sticos muy sensibles y cuantitativos. Se ha podido establecer el tropismo viral sobre c\u00e9lulas epiteliales alveolares gracias a la interacci\u00f3n con la exopeptidasa, enzima convertidora de angiotensina (hACE2). Esta enzima transforma, preferentemente en el pulm\u00f3n, al precursor de la angiotensina en una mol\u00e9cula activa y que se encarga de regular la presi\u00f3n arterial. Pero a\u00fan quedan muchas lagunas por resolver y que nos pueden ayudar a contener la epidemia, como cu\u00e1l ha sido el vector, el desarrollo de alg\u00fan antiviral o de una vacuna. A pesar de todo, el esfuerzo tecnol\u00f3gico y humano ha sido tremendo y sin parang\u00f3n.<\/p>\n

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Cui J, Nat Rev Microbiol 2019<\/p><\/div>\n

El virus y sus genes estructurales<\/strong><\/h3>\n

Los Coronavirus son virus de RNA monocatenario con capacidad codificante (+ssRNA) y en este caso concreto, el tama\u00f1o del genoma de SARS-CoV-2 es de 30 kb. Teniendo en cuenta que 10 kb es el tama\u00f1o medio de los virus de RNA, este detalle sit\u00faa a los coronavirus como los virus de RNA con genoma mas grande.<\/p>\n

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Banerjee A, Curr Clin Micro Rpt (2019)<\/p><\/div>\n

Y tener un genoma mayor conlleva mejoras en su supervivencia y mejoras en su adaptaci\u00f3n al hospedador lo que implica en muchos casos capacidad de escape inmunol\u00f3gico o cierta inmunopatogenia. Esta complejidad, en primer lugar, se asocia con una caracter\u00edstica muy relevante a la hora de la multiplicaci\u00f3n y la evoluci\u00f3n viral y es que el complejo de replicaci\u00f3n transcripci\u00f3n tiene actividad 3\u2019\u20105\u2019 exorribonucleasa, lo que le confiere mayor fidelidad de copia. Luego los coronavirus mutan, seguro que mucho, pero menos de lo que cabr\u00eda esperar tiendo en cuenta que es un virus de RNA. Las prote\u00ednas que est\u00e1n codificadas en su genoma se dividen en dos grupos, prote\u00ednas no estructurales y prote\u00ednas estructurales.<\/p>\n

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Chen Y, J Med Virol 2020<\/p><\/div>\n

Empecemos por estas \u00faltimas, y dentro de las estructurales, en sentido 5\u2019-3\u2019 tenemos:<\/p>\n

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  • La prote\u00edna S (Spike, pincho), que formando homotr\u00edmeros crea esas estructuras que asoman sobre la nuceoc\u00e1pside y le permiten anclarse a su receptor (hACE2).<\/li>\n
  • La prote\u00edna E (Envuelta) encargada del ensamblaje viral y la patogenia del virus.<\/li>\n
  • La prote\u00edna M (Membrana) tiene tres dominios transmembrana y al unirse a la nucleoc\u00e1pside le confiere la estructura esf\u00e9rica.<\/li>\n
  • La prote\u00edna N (Nucleoc\u00e1pside) tiene dos dominios, uno que interacciona con el RNA viral conduciendo a su correcto encapsulamiento en los viriones y otro dominio multifunci\u00f3n que act\u00faa por un lado como antagonista del IFN y por otro lado como represor de los RNA de interferencia, lo cual es muy importante para evitar la acci\u00f3n inmunitaria antiviral y es beneficios para su replicaci\u00f3n.<\/li>\n
  • Adem\u00e1s, los b-Coronavirus tambi\u00e9n disponen de la hemaglutinina-acetilesterasa (HE), una glicoprote\u00edna que se une a restos de az\u00facar en las membranas celulares e induce la fusi\u00f3n y penetraci\u00f3n viral en la c\u00e9lula. Curiosamente, parece ser que el gen para HE fue introducido en un genoma ancestral de coronavirus por recombinaci\u00f3n con el virus de la influenza C.<\/li>\n<\/ul>\n
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    Holmes KV, N Engl J Med 2003<\/p><\/div>\n

    Los genes no estructurales y la inmunopatogenia viral<\/strong><\/h3>\n

    El an\u00e1lisis gen\u00e9tico y molecular del SARS-CoV-2 nos permite afirmar que no es ni un mutante de cualquier coronavirus anterior ni un recombinante de coronavirus conocidos. Es un coronavirus desconocido, probablemente de un hospedador no humano que de alguna manera adquiri\u00f3 la capacidad de infectar a humanos y provocar la presente zoonosis.<\/p>\n

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    Zhu N, N Engl J Med 2020<\/p><\/div>\n

    Sobre los genes no estructurales empezaremos abordando el papel que juegan las otras prote\u00ednas virales, as\u00ed:<\/p>\n

      \n
    • La nsp13 es una helicasa, una enzima vital para el desempaquetado de los genes y por ende la replicaci\u00f3n y transcripci\u00f3n.<\/li>\n
    • Las nsp7 a 10 son regiones cr\u00edticas como reguladoras de la nsp12, que es la RNA polimerasa multidominio y que junto con la actividad de reparaci\u00f3n del RNA (MMR) de la nsp14 le confiere estas altas tasas de fidelidad de copia.<\/li>\n
    • Por otro lado, como la s\u00edntesis del mRNA del coronavirus se realiza en el citosol en lugar del n\u00facleo, los virus de +RNA de eucariotas no pueden confiar en que las prote\u00ednas nucleares de la c\u00e9lula se encarguen de a\u00f1adir la 7-metilguanosina (m7G) al primer nucle\u00f3tido del RNA para protegerlo de las exorribonucleasas celulares (proceso que se denomina capping) y conducir a su traducci\u00f3n en prote\u00ednas. En este sentido, las nsp10-13-14-16 virales participan en el capping del RNA viral.<\/li>\n<\/ul>\n

      Veamos entonces las claves de la inmunopatogenia de los coronavirus que pivotan sobre el bloque de la actividad antiviral, que se pone de manifiesto gracias a la acci\u00f3n del resto de prote\u00ednas no estructurales:<\/p>\n

        \n
      • La nsp1 de los SARS-CoV es una prote\u00edna de 20 kDa que se localiza en el citoplasma de las c\u00e9lulas infectadas y que genera una variedad de funciones \u00fanicas en los b-Coronavirus. En primer lugar, es capaz de bloquear y degradar el mRNA del IFN-b y otros mensajeros end\u00f3genos. En segundo lugar, al bloquear la fosforilaci\u00f3n de STAT1 e I-kB y la dimerizaci\u00f3n de IRF3, inhibe las v\u00edas de transducci\u00f3n de se\u00f1ales que involucran IRF, STAT y NF-k Ello afecta tambi\u00e9n a la progresi\u00f3n del ciclo celular sin inducir apoptosis, favoreciendo la supervivencia viral.<\/li>\n
      • La nsp3, codificada en el gran ORF1 y que genera una prote\u00edna de 200 kDa con varios dominios funcionales diferentes. Estos incluyen un dominio de uni\u00f3n de poli (ADP-ribosa), de proteasa (papain-like protease, PLP), otro deubiquitinasa y un \u00faltimo de ISGylase. La funci\u00f3n PLP de nsp3 es la que antagoniza las respuestas IFN de tipo I, impidiendo la fosforilaci\u00f3n, dimerizaci\u00f3n e importe al n\u00facleo de IRF3. De forma an\u00e1loga act\u00faa sobre la v\u00eda de represi\u00f3n de NF-k Adem\u00e1s, la funci\u00f3n ISGylase contrarresta la acci\u00f3n del gen 15 estimulado por interfer\u00f3n (ISG15), que es la ISGilaci\u00f3n. Veamos en qu\u00e9 consiste este proceso. La modificaci\u00f3n postraduccional de las prote\u00ednas es una estrategia importante para la regulaci\u00f3n del proteoma celular. La ubiquitina y otros modificadores similares a la ubiquitina como ISG15, a trav\u00e9s de su conjugaci\u00f3n covalente a prote\u00ednas median la regulaci\u00f3n de los niveles de esas prote\u00ednas, las v\u00edas de se\u00f1alizaci\u00f3n, el tr\u00e1fico vesicular y muchos otros procesos celulares. ISG15 se codifica y se expresa como una prote\u00edna precursora de 17 kDa que se procesa proteol\u00edticamente en su extremo C-ter para exponer una secuencia de amino\u00e1cidos, id\u00e9ntica a la secuencia C-ter de la ubiquitina, y sus adiciones covalentes a las prote\u00ednas son bastante similares. Por este mecanismo se regula a la baja la vida media de las prote\u00ednas virales, disminuyendo su capacidad de ensamblaje y la viabilidad de los mismos. De forma contraria este proceso afecta aumentando la vida media de muchos genes regulados al alza como respuesta de IRF. Por este motivo esta actividad ISGylase parece una estrategia acertada de propagaci\u00f3n viral.<\/li>\n<\/ul>\n
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        Morales DJ, J Mol Biol 2013<\/p><\/div>\n

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        • Las otras nsp4 a nsp6 bloquean directamente la actividad antiviral que la c\u00e9lula deber\u00eda poner en marcha inhibiendo la se\u00f1alizaci\u00f3n del IFN. Algunas formas descritas por SARS-CoVs de antagonizar a los IFN de tipo I es mediante la inactivaci\u00f3n de la traducci\u00f3n del hospedador; la degradaci\u00f3n de sus mARN; interactuar negativamente con STING; antagonizar la se\u00f1alizaci\u00f3n de IFN inducida por MAVS\/RIG-I. As\u00ed mismo, tambi\u00e9n lo consiguen bloqueando la expresi\u00f3n de citocinas proinflamatorias y la generaci\u00f3n de las ves\u00edculas que son necesarias para la formaci\u00f3n de autofagosomas y el incremento de la presentaci\u00f3n de p\u00e9ptidos virales.<\/li>\n
        • Por \u00faltimo, la nsp16 es una 2\u2019O metiltransferasa (2\u2019\u2010O\u2010MTasa) que bloquea muy selectivamente la se\u00f1alizaci\u00f3n a trav\u00e9s de MDA5, un tipo de RIG-like receptor.<\/li>\n<\/ul>\n
          \"\"

          Tortura AL, Curr Opinion Virol 2012<\/p><\/div>\n

          La afectaci\u00f3n de las c\u00e9lulas presentadoras de ant\u00edgeno<\/strong><\/h3>\n

          Pero aqu\u00ed non acaba la cosa, tanto los factores virales antes descritos como los del hu\u00e9sped afectan la virulencia de las enfermedades por coronavirus en animales. Un ejemplo de ello es que tanto Covid-19 como SARS se caracterizan por una respuesta inflamatoria exacerbada y, de hecho, la carga viral no est\u00e1 correlacionada con el empeoramiento de s\u00edntomas. En este contexto es vital conocer el mecanismo que desencadena que la respuesta inflamatoria del hospedador, con sobreexpresiones de citocinas, se convierta en una causa principal de da\u00f1o pulmonar y posterior mortalidad en los casos severos de Covid-19. Las dianas principales de la infecci\u00f3n por los SARS-CoV son las c\u00e9lulas epiteliales ciliadas de la v\u00eda a\u00e9rea y los pneumocitos alveolares de tipo II.<\/p>\n

          \"\"<\/p>\n

          Pero tambi\u00e9n se ha demostrado que los SARS-CoV usan DC-SIGN y L-SIGN como correceptores para la entrada. Es de se\u00f1alar que cada uno estos receptores son muy expresados en algunos tipos de c\u00e9lulas presentadoras de ant\u00edgenos inmaduras (APC), sobre todo c\u00e9lulas dendr\u00edticas (DC) y podr\u00eda aumentar el tropismo viral y por consiguiente contribuir a\u00fan m\u00e1s en la inmunopatogenia de la enfermedad. La alta infectividad viral en APC inmaduras indica que hay muchos PRR en ellas y que el virus puede superar la respuesta antiviral inicial. Pero tambi\u00e9n nos revela que la maduraci\u00f3n de las APC no s\u00f3lo conlleva una bajada dram\u00e1tica del n\u00famero de PRR sino la aparici\u00f3n de otros mecanismos de restricci\u00f3n que evitan la replicaci\u00f3n de virus. Estas y otras APC act\u00faan como primera defensa contra la infecci\u00f3n viral al estimular la vigilancia inmunol\u00f3gica, la defensa antiviral intr\u00ednseca y el puente entre la inmunidad innata y adaptativa participando en el reclutamiento de los linfocitos de memoria y de c\u00e9lulas efectoras al sitio de infecci\u00f3n. Adem\u00e1s, estas APC profesionales tambi\u00e9n son una fuente importante de interferones tipo I. As\u00ed, el efecto citop\u00e1tico del coronavirus es un mecanismo indirecto de sobrestimulaci\u00f3n de APC y se asocia tambi\u00e9n con la inducci\u00f3n de inflamaci\u00f3n y la secreci\u00f3n masiva de citocinas en los pulmones como IL-1, IL-6, IL-8, TNF-a y CXCL-10 que pueden provocar da\u00f1os en los tejidos y favorecer la diseminaci\u00f3n del virus sist\u00e9mica.<\/p>\n

          Por otro lado, el mecanismo de escape inmune a trav\u00e9s de la afectaci\u00f3n de APCs resultar\u00eda en un aclaramiento viral ineficiente, lo que puede explicar la alta patogenicidad y las manifestaciones cl\u00ednicas visto en Covid-19, MERS y SARS. Luego que las APC funcionen adecuadamente es cr\u00edtico para la mitigar la infecci\u00f3n y limitar el desarrollo de la enfermedad. En este sentido, existen tres posibles candidatos terap\u00e9uticos sobre la mesa, baricitinib, fedratinib y ruxolitinib que son inhibidores potentes y selectivos de JAK aprobados para indicaciones como artritis reumatoide y mielofibrosis Los tres son potentes antiinflamatorios que inhiben la se\u00f1alizaci\u00f3n JAK-STAT de los receptores de citocinas. Desde el punto de vista t\u00e9cnico y de desarrollo de f\u00e1rmacos, esta permisividad de APC sobre coronavirus nos va a ayudar en el screening in vitro de potenciales agentes terap\u00e9uticos.<\/p>\n

          Consideraciones finales<\/strong><\/h3>\n

          En algunos individuos, la presencia del coronavirus en las v\u00edas respiratorias va a ser la puerta de entrada a otros microorganismos oportunistas que podr\u00edan ocasionar estas neumon\u00edas severas. Esta puerta se abre por el efecto citop\u00e1tico directo del virus sobre las c\u00e9lulas epiteliales del tracto respiratorio y por el da\u00f1o tisular local que la respuesta inflamatoria va a ocasionar. Si a esto le a\u00f1adimos un sistema inmunitario ineficiente debido a los mecanismos de inmunoevasi\u00f3n del coronavirus, tenemos todas las papeletas para convertir a Covid-19 en una enfermedad especialmente contagiosa, perdurable en el individuo y en algunos casos grave. Los mecanismos de escape viral e inmunopatogenia no son \u00fanicos de los coronavirus y han sido descritas muchas formas diferentes de interferir en la se\u00f1alizaci\u00f3n de citocinas y de sus mecanismos de transducci\u00f3n. Adem\u00e1s, otros virus de las familias de adenovirus, herpes, papiloma y poxvirus, entre otros interfieren en la actividad del proteasoma y el proceso celular dedicado a la presentaci\u00f3n antig\u00e9nica o de aparici\u00f3n del MHC en la membrana. Otros codifican para citocinas inmunosupresoras o cambios de fenotipos de los linfocitos helper (como el shift Th1 a Th2, poco eficiente para par\u00e1sitos intracelulares). Generalmente son grandes virus de DNA y aqu\u00ed los coronavirus representan una buena excepci\u00f3n a esta regla.<\/p>\n

          Hasta el momento, Covid-19 se est\u00e1 comportando como un enemigo de la especie humana, con unas tasas de letalidad dif\u00edcilmente asumibles y que est\u00e1 poniendo en jaque el movimiento de personas, la globalizaci\u00f3n y la econom\u00eda mundial. Sin ninguna duda, sus efectos sobre pa\u00edses en v\u00edas de desarrollo ser\u00e1n todav\u00eda peores. Por ello, como enemigo que es de todos nosotros, requiere un esfuerzo global para combatirlo. Destinemos los recursos necesarios para comprender mejor la patogenia, desarrollar antivirales y medidas de soporte m\u00e1s efectivas y luchemos por conseguir la vacuna preventiva. Tomemos las medidas oportunas para contener la diseminaci\u00f3n de la enfermedad y protejamos a los m\u00e1s sensibles o susceptibles a sucumbir ante el virus, pero con cautela y sin alarmar innecesariamente a la poblaci\u00f3n. Pero eso s\u00ed, no deber\u00edamos permitir que Covid-19 se convierta en la pandemia del siglo XXI como sucedi\u00f3 con la gripe de 1918.<\/p>\n

          Referencias<\/strong><\/h3>\n

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          Entendiendo los mecanismos que condicen al escape inmunol\u00f3gico y la patogenia del nuevo coronavirus SARS-CoV-2<\/p>\n

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