![\"\"](\"http:\/\/inmunoensayos.blogs.upv.es\/wp-content\/uploads\/2020\/03\/acs-h.assetsadobe.com.jpeg\")
Imagen del virus de la gripe<\/p><\/div>\n
Por cierto, le llamaron gripe espa\u00f1ola al ser Espa\u00f1a un pa\u00eds neutral durante la primera guerra mundial y ser los primeros en reportar los casos de esta epidemia. Los otros pa\u00edses tambi\u00e9n la sufr\u00edan, pero por cuestiones t\u00e1cticas b\u00e9licas no publicaban estos hechos epidemiol\u00f3gicos ni su mortalidad. La falta de antibi\u00f3ticos para combatir las infecciones secundarias y los factores socioecon\u00f3micos pudieron ser relevantes, pero la infecci\u00f3n experimental de primates con el virus reconstruido de 1918 sugiere que la naturaleza letal del virus en s\u00ed fue un factor importante. De hecho, es el \u00fanico virus de la gripe letal para primates y, a diferencia de otras cepas, es capaz de suprimir las respuestas inmunes innatas. Las tasas de letalidad de la gripe asi\u00e1tica H2N2 de 1957, la gripe H3N2 de Hong Kong de 1968 y la pandemia de H1N1 de 2009 fueron afortunadamente menores, estim\u00e1ndose en un 0.2% o menos. Pero algo a\u00fan m\u00e1s alarmante, entre 1997 y 2014, varios virus de la influenza aviar epizo\u00f3tica sin precedentes (p. ej., H5N1, H7N9 y H10N8) cruzaron la barrera de las especies para causar la enfermedad en humanos. Los virus H5N1 que circulan ahora causan una infecci\u00f3n pulmonar grave similar a la causada por el virus de 1918 y tambi\u00e9n suprimen la inmunidad innata, por lo que las terapias que protegen este tipo de inmunidad del hu\u00e9sped podr\u00edan reducir la gravedad de la infecci\u00f3n debido a estos virus de la influenza.<\/p>\n
La gripe y su cl\u00ednica<\/h3>\n
La gripe cursa con enfermedad respiratoria febril y la transmisi\u00f3n del virus se produce f\u00e1cilmente por la v\u00eda a\u00e9rea o por contacto directo. En individuos no inmunes el virus se multiplica r\u00e1pidamente en las c\u00e9lulas epiteliales a lo largo de todo el tracto respiratorio, mientras que la propagaci\u00f3n del virus fuera de las v\u00edas respiratorias es extremadamente rara. En este sentido es de destacar que los pulmones son a\u00fan m\u00e1s susceptibles que el tracto respiratorio superior. La enfermedad generalmente comienza dentro de las 18 \u00b1 72 h despu\u00e9s de la infecci\u00f3n y las biopsias nasales y bronquiales nos muestran una degeneraci\u00f3n y descamaci\u00f3n de c\u00e9lulas epiteliales y una marcada infiltraci\u00f3n de neutr\u00f3filos. La degeneraci\u00f3n del epitelio de las v\u00edas respiratorias y la aparici\u00f3n de la enfermedad son extremadamente r\u00e1pidos, pero tambi\u00e9n lo es su regeneraci\u00f3n y la recuperaci\u00f3n cl\u00ednica y el aclaramiento viral ocurren frecuentemente dentro de los 7 d\u00edas post-infecci\u00f3n.
\nHoy en d\u00eda, el tratamiento con antivirales y la prevenci\u00f3n mediante vacunas tienen una efectividad limitada. El virus muta y por ende cambia r\u00e1pidamente sus ant\u00edgenos inmunog\u00e9nicos debido a deriva gen\u00e9tica (mutaciones puntuales en los genes de los ant\u00edgenos) y por cambio antig\u00e9nico (cambios de un gen completo entre distintas variantes de un virus) lo que le llevan al escape inmunol\u00f3gico.<\/p>\n
\u00bfPero, por qu\u00e9 fue tan destructiva la pandemia de 1918?<\/h3>\n
A pesar de la intensa investigaci\u00f3n cl\u00ednica y patol\u00f3gica de la infecci\u00f3n, nuestra comprensi\u00f3n de los mecanismos del desarrollo de la enfermedad a\u00fan est\u00e1 incompleto. En caso de infecci\u00f3n por influenzavirus A, la gravedad de la enfermedad es el resultado de la interacci\u00f3n entre la virulencia viral y la resistencia del hu\u00e9sped. En una infecci\u00f3n leve, el hu\u00e9sped tiene una respuesta inmunitaria limitada o moderada, restableciendo r\u00e1pidamente la homeostasis. Sin embargo, para infecciones causadas por las influenzas H1N1 o H5N1 la respuesta inflamatoria se volvi\u00f3 hiperactiva, lo que result\u00f3 en un exceso reacci\u00f3n y un control insuficiente de las misma, una combinaci\u00f3n de eventos llamados \u00abtormenta de citocinas<\/strong>\u00bb o m\u00e1s precisamente s\u00edndrome de liberaci\u00f3n de citocinas (CRS, cytokine release syndrome). Las c\u00e9lulas epiteliales del aparato respiratorio son las primeras dianas del virus de la gripe y tambi\u00e9n son las c\u00e9lulas iniciadoras del CRS. Esta tormenta de citocinas se correlaciona directamente con la lesi\u00f3n del tejido y un pron\u00f3stico desfavorable.<\/p>\n Liu Q, Cellular & Molecular Immunology (2016)<\/p><\/div>\n Sin embargo, a pesar de la relevancia del proceso, nuestro entendimiento del mecanismo que promueve una tormenta de citoquinas sigue siendo limitado. En este contexto, existen evidencias de que las citocinas proinflamatorias son la causa de una parte importante de la sintomatolog\u00eda y del deterioro del paciente. Una actividad descontrolada de estas citocinas podr\u00eda estar detr\u00e1s de que la infecci\u00f3n por el virus de la gripe no sea, como lo es en la gran mayor\u00eda de los pacientes, un hecho auto-limitado y sin complicaciones con s\u00edntomas cl\u00ednicos leves, sino un cuadro m\u00e1s complicado y severo con neumon\u00eda o insuficiencia respiratoria aguda que requiere hospitalizaci\u00f3n.<\/p>\n Las citocinas son peque\u00f1os p\u00e9ptidos que act\u00faan como mensajeros intercelulares. Como el sistema inmunitario est\u00e1 formado por una extens\u00edsima trama de tejidos y c\u00e9lulas dispuesto por el organismo o en circulaci\u00f3n, la red de citocinas que act\u00faan sobre el mismo es muy extensa. Estas citocinas, que son liberadas por leucocitos u otras c\u00e9lulas (principalmente epiteliales), van a mediar en el \u00e1mbito local y de forma autocrina y paracrina cualquier tipo de cambio en la fisiolog\u00eda de la c\u00e9lula, desde la proliferaci\u00f3n hasta la apoptosis y de la migraci\u00f3n celular. Pero hay un grupo de citocinas que denominamos pro-inflamatorias que act\u00faan tanto de forma local con el fin de activar y reclutar c\u00e9lulas al tejido infectado como de forma sist\u00e9mica regulando el centro termorregulador del hipot\u00e1lamo posterior y la liberaci\u00f3n de mediadores inmunol\u00f3gicos por el h\u00edgado. Estas citocinas son la interleucina 1 (IL-1), la IL-6 y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-\u03b1). A la vez que se produce esta respuesta inflamatoria, con el fin de contenerla y permitir la homeostasia inmunitaria se liberan citocinas inmunorreguladoras como la IL-10 y el factor de crecimiento transformante beta (TGF-beta). Para preservar la integridad tisular, o incluso la viabilidad del individuo, es vita que est\u00e9 bien equilibrado este binomio pro y anti-inflamatorio.<\/p>\n Sladkova, Acta Virologica 2006.pdf<\/p><\/div>\n La tormenta de citocinas se caracteriza por la liberaci\u00f3n masiva e incontrolable de IL-1, IL-6 y TNF-\u03b1 e incluso IFN-gamma. Esta se origina como respuesta al da\u00f1o producido por varios microorganismos, y a ciertas mol\u00e9culas que producen como los superant\u00edgenos. Pero esta tormenta tambi\u00e9n se puede dar ante intervenciones terap\u00e9uticas como la sucedida con anticuerpos monoclonales anti-CD28 o la que se da en algunos pacientes tratados con CAR-T. En estos casos, ya que la respuesta es sist\u00e9mica (seg\u00fan la v\u00eda de administraci\u00f3n del f\u00e1rmaco) la tormenta es tan brutal que el paciente necesita ingresar en la UCI en una situaci\u00f3n cr\u00edtica. Por el contrario, ante pat\u00f3genos localizados en un tejido dado, esta tormenta provocar\u00e1 un reclutamiento y activaci\u00f3n masiva de macr\u00f3fagos y linfocitos que pueden destruir o desestabilizar los vasos sangu\u00edneos y el tejido. En el caso del influenzavirus A da\u00f1ando el tejido del aparato respiratorio y en menor medida el epitelio gastrointestinal. Veamos por que.<\/p>\n El virus de la gripe humana produce infecciones del tracto respiratorio y tras la invasi\u00f3n viral de las c\u00e9lulas epiteliales respiratorias y los macr\u00f3fagos alveolares, estos responden generando alarminas, interferones e inflamaci\u00f3n y activando tanto las respuestas inmunitarias innatas y adquiridas. Las innatas intentar\u00e1n de forma casi inmediata de contener la replicaci\u00f3n y diseminaci\u00f3n viral mientras que las segundas necesitar\u00e1n su tiempo pues precisan de expansiones clonales de c\u00e9lulas ant\u00edgeno espec\u00edficas. Los anticuerpos neutralizar\u00e1n la diseminaci\u00f3n viral a la vez que impedir\u00e1n que nuevos virus infecten c\u00e9lulas sanas y por otro lado los linfocitos citot\u00f3xicos destruir\u00e1n las c\u00e9lulas infectadas por los virus. Pero el virus es persistente y resistente por lo que la llamada inflamatoria se prolongar\u00e1 demasiado en el tiempo generando ese bucle que se retroalimenta y resultado en la liberaci\u00f3n masiva de citocinas y el da\u00f1o a los tejidos del hu\u00e9sped. En la sangre se han podido cuantificar incrementos de IL-6 hasta de 19 veces, a la vez que dr\u00e1sticas reducciones de IFN-\u03b1 (que son los responsables de la defensa antiviral innata). Adem\u00e1s, los macr\u00f3fagos, las c\u00e9lulas dendr\u00edticas y neutr\u00f3filos reclutados al pulm\u00f3n produc\u00edan excesivas cantidades de IL-1, TFN-\u03b1 e IFN-gamma.<\/p>\n Brydon, FEMS 2005<\/p><\/div>\n Los estudios in vivo de la infecci\u00f3n por el virus de la gripe han sido principalmente Yu X, PLoS ONE 2011<\/p><\/div>\n Pero viendo la patogenicidad de los distintos tipos de brotes observamos que no todos se comportan con los mismos niveles de morbilidad y mortalidad. Y la gran cuesti\u00f3n es a que se pueden deber estas diferencias. Veamos las m\u00e1s importantes: Detalle molecular del influenzavirus A<\/p><\/div>\n Como son mol\u00e9culas muy sujetas a la deriva antig\u00e9nica, no paran de surgir variantes y por ello es dif\u00edcil tener memoria inmunol\u00f3gica efectiva contra los distintos virus de la gripe que aparecen en cada estaci\u00f3n, aumentando con ello el riesgo de epidemias o pandemias. Aunque eso s\u00ed, cuanto m\u00e1s mayor es un individuo, mayor probabilidad de tener anticuerpos que reconozcan de alguna forma las variantes del virus y confieran alg\u00fan tipo de protecci\u00f3n, aunque no sea total. Por ejemplo, en la pandemia de gripe de 1918-19 el grupo de sujetos con mayor \u00edndice de mortalidad era entre los 20 y 40 a\u00f1os de edad. De igual forma en la de 2009 la menor mortalidad se observ\u00f3 en individuos mayores y la mitad de los pacientes que necesitaron hospitalizaci\u00f3n o murieron eran personas j\u00f3venes sin patolog\u00edas previas.<\/p>\n El coronavirus SARS-CoV-2 es el agente causal de la pandemia denominada Covid-19. En una entrada de este blog<\/a> ya hemos tratado las caracter\u00edsticas inmunorreguladoras de este virus. Pero recientes investigaciones han puesto de manifiesto que la inmunopatogenia viral no se reduce \u00fanicamente a estrategias que le conducen al escape inmunol\u00f3gico del mismo sino al desencadenamiento de una tormenta de citocinas local sobre el tejido pulmonar. Luego la semejanza en la histopatolog\u00eda de ambas enfermedades virales es muy alta as\u00ed como la insuficiencia respiratoria que producen. Estudio de tocilizumab en pacientes con SARS-Cov-2 por el Servicio de Inmunolog\u00eda del Hospital Ram\u00f3n y Cajal de Madrid<\/p><\/div>\n <\/p>\n <\/p>\n <\/p>\n <\/p>\n <\/p>\n <\/p>\n <\/p>\n <\/p>\n <\/p>\n <\/p>\n 5.- Otras terapias inmunorreguladoras sobre el receptor de esfingosina-1-fosfato-1 (S1P1R), que suprime el reclutamiento de linfocitos y la producci\u00f3n de citoquinas y quimiocinas, y mejor\u00eda la supervivencia sin alterar el aclaramiento viral.<\/p>\n En la defensa inmunitaria contra microorganismos patog\u00e9nicos es muy importante el equilibrio entre se\u00f1ales y respuestas inflamatorias y antiinflamatorias. De esta forma se consigue erradicar el agente invasor destruyendo la m\u00ednima cantidad posible de nuestros propios tejidos. Algunos microorganismos como influenzavirus A y SARS-Cov-2 provocan demasiada respuesta inflamatoria que conduce al deterioro de nuestra protecci\u00f3n epitelial del tejido pulmonar con dos implicaciones, por un lado la posibilidad de infecciones oportunistas y por otro lado la insuficiencia respiratoria. En el tratamiento de estas infecciones es tan importante el tratamiento antiviral como el de control de la inflamaci\u00f3n junto con otras medidas de soporte para evitar esas infecciones oportunistas. Habida cuenta del resultado tan esperanzador que est\u00e1n teniendo los inmunomoduladores como tocilizumab, el papel de los inmun\u00f3logos en la pandemia Covid-19 debe ser tenido en cuenta tanto en el \u00e1mbito hospititalario como por nuestros gestores sanitario. En estos momentos, se hace m\u00e1s necesario que nunca el lema del anterior presidente de la Sociedad Espa\u00f1ola de Inmunolog\u00eda<\/a>, el Profesor Jos\u00e9 Ram\u00f3n Regueiro, \u00abPongan un inmun\u00f3logo en sus vidas\u00bb.<\/p>\n – Liu, Q., Zhou, Y. H., & Yang, Z. Q. (2016). The cytokine storm of severe influenza and development of immunomodulatory therapy. Cellular and Molecular Immunology, 13(1), 3\u201310. https:\/\/doi.org\/10.1038\/cmi.2015.74 – Yu, X., Zhang, X., Zhao, B., Wang, J., Zhu, Z., Teng, Z., Shao, J., Shen, J., Gao, Y., Yuan, Z., & Wu, F. (2011). Intensive cytokine induction in pandemic H1N1 influenza virus infection accompanied by robust production of IL-10 and IL-6. PLoS ONE, 6(12), 1\u20139. https:\/\/doi.org\/10.1371\/journal.pone.0028680 Los virus emergentes y sus epidemias Los virus conocidos o los virus emergentes amenazan y desaf\u00edan la salud p\u00fablica mundial y producen problemas econ\u00f3micos muy costos para la sociedad. Un ejemplo es el influenzavirus A, el agente causal de la gripe y uno de los pat\u00f3genos humanos m\u00e1s importantes, cuyos efectos de la infecci\u00f3n var\u00edan de leve a grave e…<\/p>\n![\"\"](\"http:\/\/inmunoensayos.blogs.upv.es\/wp-content\/uploads\/2020\/03\/NB-Liu-2016-The-cytokine-storm-of-severe-influe-779x1024.jpg\")
Las citocinas y la tormenta de citocinas<\/h3>\n
![\"\"](\"http:\/\/inmunoensayos.blogs.upv.es\/wp-content\/uploads\/2020\/03\/Captura-de-pantalla-2020-03-24-a-las-8.51.55-1024x681.png\")
\u00bfC\u00f3mo responde el sistema inmunitario contra el virus?<\/h3>\n
![\"\"](\"http:\/\/inmunoensayos.blogs.upv.es\/wp-content\/uploads\/2020\/03\/no-Brydon-2005-Role-of-apoptosis-and-cytokines-in-.jpg\")
\nrealizado en ratones y cerdos donde en el l\u00edquido de lavado broncoalveolar (BAL) u homogenados de pulm\u00f3n se han descrito aumentos en IFN-\u03b1, TNF-\u03b1, IL-1 e IL-6. Estos estudios en humanos han demostrado incrementos tambi\u00e9n de quimicinas como MIP-1 (macrophage inflammatory protein) y MCP-1 (monocyte chemoattractant proteins).
\nTodo este escenario conduce a que la capacidad de intercambio gaseoso est\u00e9 seriamente disminuida debido a la insuficiencia respiratoria (s\u00edndrome de dificultad respiratoria aguda, SDRA o ARDS en ingl\u00e9s) y que todo el organismo vaya a sufrir esa hipoxia llevando a que muchos sistemas fallen.<\/p>\n![\"\"](\"http:\/\/inmunoensayos.blogs.upv.es\/wp-content\/uploads\/2020\/03\/ya-Yu-2011-Intensive-cytokine-induction-in-pan.jpg\")
La patogenicidad del virus de la gripe A<\/h3>\n
\n– Una de ellas es el desarrollo de medicina seg\u00fan regiones geogr\u00e1ficas y el acceso a antibi\u00f3ticos para tratar otras infecciones oportunistas, antivirales o medios para paliar el SDRA.
\n– Las caracter\u00edsticas de los pacientes como la edad, el sexo, otras enfermedades preexistentes y que modulan por un lado la capacidad de respuesta inmunitaria y por otro la capacidad vital de respuesta antiviral.
\n– Otras son inherentes al tipo de virus, su tropismo y su capacidad de bloquear la respuesta inmunitaria innata antiviral (a los interferones principalmente).
\n– Adem\u00e1s, est\u00e1n las diferencias y semejanzas con otras variantes que hayan afectado a grupos poblacionales y la inmunidad generada. La respuesta adaptativa inmunitaria produce anticuerpos neutralizantes contra sus dos glicoprote\u00ednas de membrana m\u00e1s importantes, la hemaglutinina (HA) y la neuraminidasa (NA).<\/p>\n![\"\"](\"http:\/\/inmunoensayos.blogs.upv.es\/wp-content\/uploads\/2020\/03\/influenzafigure1.jpg\")
Implicaciones cl\u00ednicas y terap\u00e9uticas y su traslaci\u00f3n a la pandemia por Covid-19<\/h3>\n
\nEn primer lugar, para diagnosticar y tratar eficazmente las infecciones graves por el virus de la influenza y coronavirus, es importante determinar el estado de la infecci\u00f3n y la calidad de la respuesta inmune del hospedador. Por ello son cruciales biomarcadores espec\u00edficos que permitan un diagn\u00f3stico preciso de la enfermedad y tengan un valor pron\u00f3stico para predecir la gravedad de la enfermedad. Identificar los biomarcadores de la infecci\u00f3n por la gripe A es un desaf\u00edo, ya que muchos factores virales y celulares influyen en la virulencia, la respuesta del hu\u00e9sped y la patogenicidad del virus. La hemaglutinina, la neuraminidasa, la NS y los productos g\u00e9nicos de polimerasa PB1 y PB2 desempe\u00f1an un papel central en la determinaci\u00f3n de la virulencia. E identificar los biomarcadores de Covid-19 y sus determinantes de virulencia son a\u00fan son un desaf\u00edo mayor, debido lo recientes que de la pandemia, su alta letalidad y a la necesidad urgente de tenerlos para manejar lo m\u00e1s eficientemente a nuestros pacientes. Que, en este caso, de forma contraria a lo que suced\u00eda en la gripe A, lo pacientes que m\u00e1s sufren la insuficiencia respiratoria y neumon\u00edas son los individuos por encima de los 70 a\u00f1os.
\nHabida cuenta de la importancia que tiene el control del proceso inflamatorio en la lucha terap\u00e9utica contra el virus se tienen que desarrollar agentes en distintos escenarios y que deben entenderse como complementarios:
\n1.- Antivirales potentes y espec\u00edficos para cada tipo de virus.
\n2.- F\u00e1rmacos que promuevan la defensa intr\u00ednseca innata antiviral como los interferones.
\n3.- Mol\u00e9culas antiinflamatorias que puedan reducir el reclutamiento de c\u00e9lulas que acaben da\u00f1ando el tejido pulmonar. Aunque trat\u00e1ndose de enfermedades producidas por agentes infecciosos, esta estrategia es un arma de doble filo pues al reducir la capacidad inflamatoria provocamos inmunosupresi\u00f3n y esto puede ayudar al virus a multiplicarse. Uno de estos ejemplos son los derivados de las cloroquinas, que se utilizan tanto para el tratamiento de enfermedades parasitarias como en enfermedades autoinmunes como la artritis o el lupus y ahora con una interesante efectividad en casos de Covid-19.
\n4.- Pero podemos ir m\u00e1s all\u00e1, siendo m\u00e1s espec\u00edficos contra las citocinas proinflamatorias con agentes que bloquean el TNF o anticuerpos contra IL-6 o sus receptores. De hecho, en el tratamiento de los casos graves en la epidemia Covid-16 se est\u00e1 administrando de forma muy efectiva tocilizumab, que es un anticuerpos anti-IL-6R y que bloque la actividad biol\u00f3gica de esta IL-6.<\/p>\n![\"\"](\"http:\/\/inmunoensayos.blogs.upv.es\/wp-content\/uploads\/2020\/03\/ETYVnCjWsAAaJur-1024x652.png\")
Consideraciones finales<\/h3>\n
Referencias<\/h3>\n
\n– Chan, M. C. W., Cheung, C. Y., Chui, W. H., Tsao, G. S. W., Nicholls, J. M., Chan, Y. O., Chan, R. W. Y., Long, H. T., Poon, L. L. M., Guan, Y., & Peiris, J. S. M. (2005). Proinflammatory cytokine responses induced by influenza A (H5N1) viruses in primary human alveolar and bronchial epithelial cells. Respiratory Research, 6, 1\u201313. https:\/\/doi.org\/10.1186\/1465-9921-6-135
\n– Fiore-Gartland, A., Panoskaltsis-Mortari, A., Agan, A. A., Mistry, A. J., Thomas, P. G., Matthay, M. A., Hertz, T., & Randolph, A. G. (2017). Cytokine profiles of severe influenza virus-related complications in children. Frontiers in Immunology, 8(NOV), 1\u201312. https:\/\/doi.org\/10.3389\/fimmu.2017.01423
\n– Brydon, E. W. A., Morris, S. J., & Sweet, C. (2005). Role of apoptosis and cytokines in influenza virus morbidity. FEMS Microbiology Reviews, 29(4), 837\u2013850. https:\/\/doi.org\/10.1016\/j.femsre.2004.12.003
\n– Zhao, C., Qi, X., Ding, M., Sun, X., Zhou, Z., Zhang, S., Zen, K., & Li, X. (2016). Pro-inflammatory cytokine dysregulation is associated with novel avian influenza a (H7N9) virus in primary human macrophages. Journal of General Virology, 97(2), 299\u2013305. https:\/\/doi.org\/10.1099\/jgv.0.000357
\n– Teijaro, J. R., Walsh, K. B., Cahalan, S., Fremgen, D. M., Roberts, E., Scott, F., Martinborough, E., Peach, R., Oldstone, M. B. A., & Rosen, H. (2011). Endothelial cells are central orchestrators of cytokine amplification during influenza virus infection. Cell, 146(6), 980\u2013991. https:\/\/doi.org\/10.1016\/j.cell.2011.08.015
\n– Cheng, V. C. C., Lau, S. K. P., Woo, P. C. Y., & Kwok, Y. Y. (2007). Severe acute respiratory syndrome coronavirus as an agent of emerging and reemerging infection. Clinical Microbiology Reviews, 20(4), 660\u2013694. https:\/\/doi.org\/10.1128\/CMR.00023-07
\n– Channappanavar, R., & Perlman, S. (2017). Pathogenic human coronavirus infections: causes and consequences of cytokine storm and immunopathology. Seminars in Immunopathology, 39(5), 529\u2013539. https:\/\/doi.org\/10.1007\/s00281-017-0629-x
\n– Mehta, P., Mcauley, D. F., Brown, M., Sanchez, E., Tattersall, R. S., Manson, J. J., Across, H. L. H., & Collaboration, S. (2020). Correspondence COVID-19\u202f: consider cytokine storm syndromes and. The Lancet, 6736(20), 19\u201320. https:\/\/doi.org\/10.1016\/S0140-6736(20)30628-0<\/p>\n
\n– Van Reeth, K. (2000). Cytokines in the pathogenesis of influenza. Veterinary Microbiology, 74(1\u20132), 109\u2013116. https:\/\/doi.org\/10.1016\/S0378-1135(00)00171-1
\n– Sl\u00e1dkov\u00e1, T., & Kostolansk\u00fd, F. (2006). The role of cytokines in the immune response to influenza A virus infection. Acta Virologica, 50(3), 151\u2013162.
\n– Teijaro, J. R., Walsh, K. B., Rice, S., Rosen, H., & Oldstone, M. B. A. (2014). Mapping the innate signaling cascade essential for cytokine storm during influenza virus infection. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 111(10), 3799\u20133804. https:\/\/doi.org\/10.1073\/pnas.1400593111
\n– Khanna, M., Rajput, R., Kumar, B., Kumari, A., & Saxena, L. (2014). Influenza virus Induced Cytokine Responses: An Evaluation of Host-Pathogen Association. Immunome Research, 01(s2), 15\u201318. https:\/\/doi.org\/10.4172\/1745-7580.s2.001<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"