{"id":594,"date":"2021-01-07T23:25:08","date_gmt":"2021-01-07T22:25:08","guid":{"rendered":"http:\/\/inmunoensayos.blogs.upv.es\/?p=594"},"modified":"2021-01-08T10:10:08","modified_gmt":"2021-01-08T09:10:08","slug":"las-vacunas-de-adenovirus-para-covid-19","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/inmunoensayos.blogs.upv.es\/?p=594","title":{"rendered":"Las vacunas de adenovirus para COVID-19"},"content":{"rendered":"\n
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1.- Introducci\u00f3n<\/p>\n\n\n\n

El 4 de enero de 2021 empez\u00f3 a usarse en el Reino Unido la vacuna de Oxford contra COVID-19, otra forma pionera de generar inmunidad contra SARS-CoV-2. En este inmunensayo os voy a contar:
– que son los vectores virales
– sus pros y cons
– su uso contra coronavirus<\/p>\n\n\n\n

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Tan pronto como se public\u00f3 en enero de 2020 la secuencia gen\u00e9tica del coronavirus, cuatro grupos experimentados en usar virus modificados gen\u00e9ticamente como vectores, una tecnolog\u00eda que tiene m\u00e1s de 30 a\u00f1os, comenzaron a desarrollar vacunas para frenar esta pandemia. Estos grupos que lideran la tecnolog\u00eda de usar un virus contra otro virus son: el Instituto Jenner de la Universidad de Oxford junto con AstraZeneca (UK), CanSino Biologics (China), Johnson & Johnson (USA) y el Instituto Gamaleya (Rusia). La idea es enga\u00f1ar a nuestro organismo para que piense que est\u00e1 infectado por coronavirus y para ello usan como vectores a Adenovirus transformados en el laboratorio como no patog\u00e9nicos y transg\u00e9nicos que portan de la informaci\u00f3n para hacer la famosa prote\u00edna Spike del SARS-CoV-2.<\/p>\n\n\n\n

Las vacunas con adenovirus han estado muy por detr\u00e1s de las vacunas de ARNm en las pruebas cl\u00ednicas y al igual que estas, el objetivo es que nuestras c\u00e9lulas produzcan ellas mismas la prote\u00edna de la envuelta del coronavirus para as\u00ed entrenar al sistema inmuntario a reconocer y combatir al virus. Aunque en Europa y Norteam\u00e9rica las vacunas de ARNm han sido las primeras en autorizarse de forma excepcional, realmente en el mundo las vacunas de adenovirus de CanSino y Gamaleya tienen la distinci\u00f3n de haber sido las primeras en usarse en humanos.<\/p>\n\n\n\n

  1. \u00bfQu\u00e9 son los adenovirus?<\/li><\/ol>\n\n\n\n

    Los Adenovirus son virus sin envoltura (sin bicapa lip\u00eddica) con un tama\u00f1o de 70-90 nm. Su genoma entre 34-43 kb es de ADN bicatenario (doble h\u00e9lice). Fueron descubiertos por Rowe en 1953 en las am\u00edgdalas humanas (es tejido adenoide y de ah\u00ed el nombre del virus). Causan generalmente infecciones leves del tracto respiratorio y gastrointestinal. En humanos se han identificado m\u00e1s de 50 serotipos y adem\u00e1s, estos virus est\u00e1n presentes en una amplia variedad de especies de mam\u00edferos, incluyendo los hom\u00ednidos (en chimpanc\u00e9s hay 6 serotipos).<\/p>\n\n\n\n

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    Se usan adenovirus pues tienen un genoma bien caracterizado por lo que son f\u00e1ciles de manipular gen\u00e9ticamente y adem\u00e1s, al tener un tama\u00f1o molecular y g\u00e9nico grande permiten insertar nuevos genes relativamente grandes, lo cual puede ser muy \u00fatil y necesario. Hemos de tener en cuenta que como los coronavirus son virus de ARN esta hebra monocatenaria deberemos transformarla en ADN, que es bicatenario, para que forme parte de adenovirus recombinante. Los adenovirus expresan dos tipos de genes: genes tempranos (E) y genes tard\u00edos (L). <\/p>\n\n\n\n

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    Los genes tempranos (E1a E4) son necesarios para la replicaci\u00f3n viral dentro de las c\u00e9lulas hospedadoras; mientras que los genes L son necesarios para el ensamblaje viral, la lisis de la c\u00e9lula y la posterior liberaci\u00f3n del viri\u00f3n. Los adenovirus recombinantes que se generan en el laboratorio como vectores pueden ser de dos formas distintas:
    – Virus que se replican de forma poco eficiente y segura y que igualmente codifican la prote\u00edna del coronavirus insertada. Al replicarse en teor\u00eda aumenta la eficacia vacunal pues aumenta en el individuo el n\u00famero de virus que infectan a c\u00e9lulas.
    – Virus no replicantes que solo pueden producir las prote\u00ednas de coronavirus insertadas en su genoma viral. Si eliminamos el gen E1 se generan adenovirus que son capaces de infectar las c\u00e9lulas hu\u00e9sped pero que no pueden crecer en n\u00famero debido a una replicaci\u00f3n defectuosa. Sin embargo, en alguno tipos celulares pueden replicarse pues la propia c\u00e9lula proporcionar\u00eda funciones similares a E1 en trans (al estar codificado en el genoma humano y no viral).<\/p>\n\n\n\n

    A diferencia de las vacunas de ARNm estas se consideran probadas y con mayor o menor grado de \u00e9xito. Los primeros usos de los Adenovirus como terapia vienen del tratamiento del c\u00e1ncer. Se les ha encontrado dos utilidades:
    – como virus oncol\u00edticos al modificarlos para infectar solamente a las c\u00e9lulas tumorales e inducir en ellas la muerte celular.
    – como inmunoterapia con dos estrategias distintas, una busca insertar genes de citocinas que activen la respuesta inmunitaria en el tumor y la otra estrategia es vacunal, haciendo que porten ant\u00edgenos tumorales y as\u00ed ayudar al sistema inmunitario a que reconozca al tumor, se active y lo destruya.<\/p>\n\n\n\n

    Posteriormente ya vino su uso como agente vacunal en enfermedades infecciosas y actualmente solo est\u00e1 aprobado su uso como vacuna contra la rabia en animales. Aunque en distintas fases cl\u00ednicas para humanos tenemos vacunas para \u00e9bola, sida, malaria, tuberculosis, dengue, gripe y MERS (otro coronavirus). Gracias a la experiencia obtenida anteriormente contra este \u00faltimo se ha podido dise\u00f1ar tan r\u00e1pidamente la del SARS-CoV-2.<\/p>\n\n\n\n

    Las vacunas se preparan insertando un casete transg\u00e9nico en el esqueleto adenoviral mediante clonaci\u00f3n directa o recombinaci\u00f3n hom\u00f3loga. En nuestro el gen que codifica para Spike bajo el control de un promotor fuerte que es capaz de mantener una expresi\u00f3n robusta y sostenida del gen de inter\u00e9s. Veamos este proceso con algo m\u00e1s de detalle.<\/p>\n\n\n\n

    3. \u00bfComo se preparan los vectores de adenovirus?<\/p>\n\n\n\n

    Necesitamos m\u00e9todo que nos brinden la capacidad de crecer a t\u00edtulos muy altos en cultivos celulares los virus, la disponibilidad de l\u00edneas celulares certificadas para terapia humana y tecnolog\u00eda para purificaci\u00f3n a gran escala. Por ello tres aspectos hay que tener en cuenta, la seguridad, la generaci\u00f3n del virus trang\u00e9nico y su purificaci\u00f3n:
    Para su seguridad en unas primera generaci\u00f3n de vectores se deplecionaban los genes implicados en la realizaci\u00f3n viral E1 y\/o E3. En segundas y terceras generaciones de adenovirus ya se eliminan los cuatro genes implicados, de E1 a E4.<\/p>\n\n\n\n

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    Para realizar el constructo transg\u00e9nico, cl\u00e1sicamente se utilizaban m\u00e9todos basado en unir fragmentos de DNA (spike y genoma Adenoviral) tras haberlo digerido con enzimas de restricci\u00f3n. O mediante recombinaci\u00f3n hom\u00f3loga en c\u00e9lulas usando dos pl\u00e1smidos (spike y genoma Ad). <\/p>\n\n\n\n

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    Pero estos m\u00e9todos tienen limitaciones que pueden solventarse mediante la biotecnolog\u00eda. Y para ello se han usado modelos optimizados con pl\u00e1smidos en E. coli o con cromosomas artificiales en levaduras (YAC). Aunque las alternativas que m\u00e1s rendimiento proporcionan son las que usan bacteri\u00f3fagos que contransfectan c\u00e9lulas que expresan recombinasas.<\/p>\n\n\n\n

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    La producci\u00f3n y su purificaci\u00f3n: Para generarlos a peque\u00f1a escala bastan la infecci\u00f3n de c\u00e9lulas que se anclan a los frascos de cultivo y la centrifugaci\u00f3n de los sobrenadantes de cultivo en gradiente con ClCs. Pero para grandes cantidades y con aplicabilidad cl\u00ednica hacen falta biorreactores con c\u00e9lulas humanas embrionarias y la purificaci\u00f3n usando diferentes tipos de cromatograf\u00edas (afinidad, exclusi\u00f3n molecular, etc).<\/p>\n\n\n\n

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    4.- \u00bfCu\u00e1les son las ventajas y desventajas de las vacunas basadas en adenovirus?<\/p>\n\n\n\n

    La mayor ventaja aqu\u00ed es que, los cient\u00edficos han estado usando esta tecnolog\u00eda en el laboratorio durante d\u00e9cadas. El proceso de inserci\u00f3n de genes en los vectores de adenovirus es rutinario en muchos laboratorios. Implica m\u00e1s pasos que las vacunas de ARNm, pero esos pasos se han optimizado para que a\u00fan se puedan realizar con bastante rapidez. Eso hace que este tipo de vacunas sea f\u00e1cil de fabricar de forma r\u00e1pida y relativamente econ\u00f3mica. Adem\u00e1s, una vez ensambladas, las vacunas con vectores de adenovirus son bastante estables, por lo que no es necesario mantenerlas a temperaturas realmente bajas.<\/p>\n\n\n\n

    Un problema que ha ralentizado el desarrollo de estas vacunas son todos los dem\u00e1s adenovirus presentes en la naturaleza. Muchos no nos enferman y algunos son desconocidos para la ciencia. Los productores de vacunas han estado tratando de encontrar el adenovirus adecuado para usar en la vacuna, uno que su sistema inmunol\u00f3gico no haya visto antes. Si el adenovirus que porta la vacuna se parece demasiado a un adenovirus que su sistema inmunol\u00f3gico ha visto antes, su sistema inmunol\u00f3gico atacar\u00e1 y destruir\u00e1 la vacuna antes de que tenga la oportunidad de hacer su trabajo. Las empresas llevan a\u00f1os trabajando para solucionar este problema. Al observar los primeros datos de los ensayos de Oxford \/ AstraZeneca y Johnson y Johnson, se sugiere que pudieron haber tenido \u00e9xito.<\/p>\n\n\n\n

    Empecemos por las ventajas:
    – El proceso de inserci\u00f3n de genes en vectores es algo rutinario en el laboratorio. Implica m\u00e1s pasos que las vacunas de ARNm, pero esos pasos se han optimizado para que se puedan realizar con bastante rapidez. Luego se peden fabricar de forma r\u00e1pida y econ\u00f3mica.
    – Otra es su seguridad, pues los adenovirus causan infecciones leves en los seres humanos, y como adem\u00e1s sabemos inhibir la replicaci\u00f3n viral, causan muy pocos efectos secundarios excepto en inmunosuprimidos o con muchas comorbilidades.
    – Son virus capaces de infectar una amplia gama de c\u00e9lulas en divisi\u00f3n y no divisi\u00f3n y eso es una gran ventaja a la hora de conseguir infecciones celulares productivas como inmunog\u00e9nicas.
    – Adem\u00e1s, presentan un amplio tropismo tisular, centrado principalmente en epitelios respiratorios y digestivos, lo que es una ventaja para su eficacia contra los coronavirus.
    – A diferencia de otros vectores virales, como lentivirus y retrovirus, el riesgo de mutag\u00e9nesis y\/o de inserci\u00f3n es muy inferior en el caso de los adenovirus, ya que no integran el genoma viral con el genoma de la c\u00e9lula infectada.
    – Tres aspectos logran una alta expresi\u00f3n del ant\u00edgeno despu\u00e9s de la vacunaci\u00f3n, a saber: a) que sean de ADN que es muy estable; b) que la biolog\u00eda del virus lo lleve al n\u00facleo celular donde se leen los genes con eficacia; c) los componentes de la casete.
    – Su estabilidad, y m\u00e1s si son de virus replicantes consigue, a menudo, que una sola dosis sea suficiente para estimular la protecci\u00f3n a largo plazo.
    – Los adenovirus poseen patrones moleculares asociados a pat\u00f3genos (PAMP) para activar el sistema inmunitario innato. El reconocimiento de estos PAMP en la c\u00e9lula infectada conduce a la producci\u00f3n de citocinas inflamatorias y a la maduraci\u00f3n de las c\u00e9lulas presentadoras de ant\u00edgenos
    Ello permite que la inmunidad innata active a la adaptativa pues simulan casi a la perfecci\u00f3n la infecci\u00f3n natural por lo que generar\u00e1n respuestas inmunitarias potentes y mantenidas en el tiempo.
    – En particular, los adenovirus generan respuestas inmunes celulares mediadas por c\u00e9lulas T helper (CD4+) y c\u00e9lulas T citot\u00f3xicas (CD8+), lo que las convierte en vectores apropiados para desarrollar vacunas contra pat\u00f3genos que son eliminados principalmente por linfocitos citot\u00f3xicos, que es el caso general de los virus.
    – Y ya para terminar las ventajas, dos aspectos log\u00edsticos importantes: el primero su mayor termoestabilidad frente a otras vacunas que permite un almacenaje y distribuci\u00f3n global m\u00e1s sencilla y accesible
    – Y la posibilidad de administraci\u00f3n tanto a trav\u00e9s de las v\u00edas mucosas respiratorias como intramusculares o sist\u00e9micas.<\/p>\n\n\n\n

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    Y las desventajas son menores en n\u00famero pero importantes para su eficacia y disponibilidad:
    – Dado que los vectores adenovirales se basan en virus naturales a los que algunos de nosotros ya podr\u00edamos haber estado expuestos, es posible que algunas personas pueden tener niveles existentes de protecci\u00f3n inmunitaria frente al vector del virus, lo que neutralizar\u00eda la vacuna y reducir\u00eda su eficacia.
    – Hay otro problema potencial. As\u00ed como los cuerpos humanos desarrollan respuestas inmunes a la mayor\u00eda de las infecciones virales reales, nuestros cuerpos tambi\u00e9n desarrollan inmunidad a los vectores adenovirales. Eso hace que las inyecciones de refuerzo de las vacunas de vectores adenovirales sean problem\u00e1ticas. Tras una segunda inyecci\u00f3n, nuestros cuerpos desencadenar\u00e1n un ataque de anticuerpos contra la propia vacuna y no le dejar\u00e1n hacer su trabajo.
    – Otro problema se deriva de la complejidad estructural de la vacuna que lleva un ant\u00edgeno del coronavirus (el que nos interesa) y muchos otros de las prote\u00ednas del adenovirus. Podr\u00eda ser que en algunos casos el organismo generase una respuesta inmune m\u00e1s potente frente al vector que a la prote\u00edna Spike.
    – Comparadas on las vacunas de ARNm, la producci\u00f3n m\u00e1s laboriosa y a menor escala de algunas vacunas vectorizadas por virus podr\u00eda significa que son menos rentables.<\/p>\n\n\n\n

    1. Los adenovirus y su interacci\u00f3n con el sistema inmunitario<\/li><\/ol>\n\n\n\n

      La principal desventaja de los Adenovirus (Ad) humanos es que circulan ampliamente, causando el resfriado com\u00fan, y algunas personas albergan anticuerpos que se dirigir\u00e1n a la vacuna, haci\u00e9ndola ineficaz. La inmunidad contra los Ad dura muchos a\u00f1os, por lo que con la edad, una persona acumula inmunidad a m\u00e1s serotipos, as\u00ed que esas vacunas ser\u00e1n un problema para ello.
      Los anticuerpos neutralizantes producidos por infecciones adenovirales o vacunas basadas en adenovirus se dirigen principalmente al hex\u00f3n de la prote\u00edna de la c\u00e1pside viral; sin embargo, los anticuerpos generados contra la base pentosa o la fibra (otras dos prote\u00ednas de la c\u00e1pside) tambi\u00e9n pueden neutralizar los adenovirus.<\/p>\n\n\n\n

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      Por suerte hay m\u00e1s de 80 serotipos distintos de Ad, siendo los m\u00e1s usados el Ad5, Ad26 y los de chimpanc\u00e9. Veamos como los usan los fabricantes de vacunas en fase III:
      – CanSino usa el Ad5 y el 40 por ciento de las personas tienen anticuerpos neutralizantes contra Ad5 (en \u00c1frica subsahariana puede llegar al 80-90%). CanSino inform\u00f3 sobre su ensayo de fase II este verano que 266 de los 508 participantes que recibieron la inyecci\u00f3n ten\u00edan una alta inmunidad preexistente al vector Ad5, y que los participantes mayores ten\u00edan una respuesta inmune significativamente menor a la vacuna.<\/p>\n\n\n\n

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      – El subtipo Ad26 es mucho m\u00e1s raro y en Europa y USA solo el 10-20% de las personas albergan anticuerpos y es el que usa J&J.
      – La vacuna rusa Sputnik V comienza con una inyecci\u00f3n del vector Ad26 seguida de un refuerzo con Ad5.
      – Aproximadamente el 1% de las personas tiene anticuerpos contra el adenovirus del chimpanc\u00e9, probablemente debido a la reactividad cruzada y es la estrategia elegida por la Universidad de Oxford.<\/p>\n\n\n\n

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      6.- La vacuna de Oxford, eficacia y pauta<\/p>\n\n\n\n

      En occidente la que lleva la delantera es la vacuna de Oxford. La batalla entre todas estas vacunas ser\u00e1 realmente una batalla log\u00edstica y la vacuna Oxford tiene una gran ventaja pues se ha hecho con vistas a la accesibilidad universal. Su bajo precio la hace muy atractiva para pa\u00edses en v\u00edas de desarrollo y la facilidad de almacenamiento a temperatura de refrigeraci\u00f3n convencional, permitir\u00e1 vacunar a las personas m\u00e1s r\u00e1pidamente.<\/p>\n\n\n\n

      Se ha demostrado que la vacuna Oxford es segura y provoca una respuesta inmunitaria en personas de todas las edades, incluidos los mayores de 55 a\u00f1os. Si nos fijamos en los datos del ensayo cl\u00ednico, los que recibieron dos dosis completas, la efectividad fue del 62%. Pero para un grupo peque\u00f1o que recibi\u00f3 por error media dosis y luego una dosis completa, la efectividad fue del 90%. Las agencias reguladoras consideran que una eficacia mayor del 50% es suficiente para autorizarla, aunque evidentemente deja en peor situaci\u00f3n para luchar con sus adversarios para posicionarse en el mercado especialmente para esc\u00e9pticos que buscan la m\u00e1xima eficacia. Por ello AstraZeneca pretende modificar el ensayo para incluir el r\u00e9gimen de dosificaci\u00f3n m\u00e1s eficaz, aunque por el momento sin \u00e9xito pues la agencia reguladora brit\u00e1nica solo ha autorizado dos dosis completas de la vacuna Oxford. A\u00fan no est\u00e1 claro por qu\u00e9 los resultados fueron mejores para este grupo.<\/p>\n\n\n\n

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      Una explicaci\u00f3n podr\u00eda estar en los datos: Los resultados m\u00e1s eficaces de \u00abmedia dosis, dosis completa\u00bb se basaron en 2.741 participantes del ensayo, mientras que el grupo menos eficaz incluy\u00f3 a 8.895 voluntarios. Luego el ensayo podr\u00eda no haber sido lo suficientemente grande como para medir las diferencias entre los dos reg\u00edmenes.<\/p>\n\n\n\n

      Por otros modelos, sabemos que dosis m\u00e1s bajas de vacuna hacen un mejor trabajo al estimular a los linfocitos T y crean con m\u00e1s eficacia c\u00e9lulas de memoria.<\/p>\n\n\n\n

      Es posible que la dosis completa fomentara un mayor n\u00famero de anticuerpos contra las prote\u00ednas del vector y que restara efectividad a la segunda dosis.<\/p>\n\n\n\n

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      En definitiva, tenemos una nueva forma de vacunar en humanos donde un virus se usa como caballo de troya celular para introducir genes de otro virus y as\u00ed estimular la respuesta inmunitaria contra el coronavirus. No presentan problemas de seguridad aunque para su eficacia chocan con la posible neutralizaci\u00f3n del vector por el sistema inmunitario, pudiendo restarles algo de poder vacunal. Las empresas biotecnol\u00f3gicas son conocedoras de las limitaci\u00f3n y han establecido mecanismos para poder limitarlos. Esperemos ayuden a controlar esta terrible pandemia.<\/p>\n\n\n\n

      7. Referencias<\/p>\n\n\n\n

      1. Chen H, Xiang ZQ, Li Y, Kurupati RK, Jia B, Bian A, et al. Adenovirus-Based Vaccines: Comparison of Vectors from Three Species of Adenoviridae. J Virol. 2010;84(20):10522\u201332.<\/li>
      2. Shaw AR, Suzuki M. Immunology of Adenoviral Vectors in Cancer Therapy. Mol Ther – Methods Clin Dev [Internet]. 2019;15(December):418\u201329. Available from: https:\/\/doi.org\/10.1016\/j.omtm.2019.11.001<\/li>
      3. Mahalingam S, Taylor A. From adenoviruses to RNA_ the pros and cons of different COVID vaccine technologies. 2020;1\u20137.<\/li>
      4. Voysey M, Clemens SAC, Madhi SA, Weckx LY, Folegatti PM, Aley PK, et al. Safety and efficacy of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine (AZD1222) against SARS-CoV-2: an interim analysis of four randomised controlled trials in Brazil, South Africa, and the UK. Lancet (London, England) [Internet]. 2020;1\u201313. Available from: http:\/\/www.ncbi.nlm.nih.gov\/pubmed\/33306989<\/li>
      5. Feng L, Wang Q, Shan C, Yang C, Feng Y, Wu J, et al. An adenovirus-vectored COVID-19 vaccine confers protection from SARS-COV-2 challenge in rhesus macaques. Nat Commun [Internet]. 2020;11(1):1\u201311. Available from: http:\/\/dx.doi.org\/10.1038\/s41467-020-18077-5<\/li>
      6. Tatsis N, Ertl HCJ. Adenoviruses as vaccine vectors. Mol Ther [Internet]. 2004;10(4):616\u201329. Available from: http:\/\/dx.doi.org\/10.1016\/j.ymthe.2004.07.013<\/li>
      7. Zhang C, Zhou D. Adenoviral vector-based strategies against infectious disease and cancer. Hum Vaccines Immunother [Internet]. 2016;12(8):2064\u201374. Available from: http:\/\/dx.doi.org\/10.1080\/21645515.2016.1165908<\/li><\/ol>\n\n\n\n
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